《Journal of Hazardous Materials Advances》：Fluorene-9-Bisphenol (BHPF), A Silent Endocrine Disruptor: A Comprehensive Toxicological Assessment of Molecular Mechanisms Driving Multi-Organ Toxicity
芴-9-双酚（BHPF）是一种结构刚性的双酚A（BPA）替代品，广泛用于聚酯、环氧树脂、聚氨酯和食品接触塑料中，已成为一种持久性全球污染物，在人体血清、母乳和多种组织中被检出。涵盖贻贝、斑马鱼、小鼠和猪模型的广泛动物及细胞证据表明，BHPF在肝脏、脑、心脏、肠道和生殖器官中蓄积，通过包括氧化应激、线粒体功能障碍、炎症与免疫激活，以及经凋亡和铁死亡（ferroptosis）介导的程序性细胞死亡等汇聚性机制，产生器官特异性和系统性损伤。通过拮抗雌激素受体（ERα，GPER）并扰乱下丘脑-垂体-性腺轴和肠-脑轴，BHPF损害类固醇生成、生殖与神经发育功能、肝脏代谢、心血管稳态以及肠道-免疫平衡。尽管毒理学证据日益增多，人类流行病学数据仍然匮乏，且尚无专门针对BHPF独特理化性质设计的修复策略；当前的缓解方法——高级氧化、吸附、膜分离、生物降解和表面活性剂辅助技术——仅是针对BPA技术的推断性移植，其可转移性不确定。关于降解产物毒性和BHPF选择性吸附剂设计仍存在关键空白。本综述综合了BHPF的暴露途径、器官水平毒性及分子机制，评估了适应性修复策略，并强调了对人体生物监测、机制阐明以及BHPF特异性环境管理和监管框架的迫切需求。
1. 引言
双酚A（BPA）是一种用于制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂的常见工业化学品。由于其广泛用于食品包装、热敏纸、医疗器械及其他消费品，BPA持续释放到环境中，并可进入食品、水和生物系统，导致主要通过饮食、呼吸和皮肤接触的广泛人体暴露。BPA被归类为内分泌干扰化学物（EDC），具有多种健康效应，如生殖和发育毒性、代谢紊乱、神经毒性、心血管疾病、免疫功能障碍、多囊卵巢综合征（PCOS）和激素依赖性癌症。潜在的健康风险已引发对食品接触材料中BPA使用的监管关注，尤其是对婴幼儿，并推动了芴-9-双酚（BHPF）等替代品的寻求。尽管BHPF被作为更安全的替代品推出，但越来越多的证据表明其同样具有强大的内分泌干扰潜力和多器官毒性，因此对其进行环境归趋、毒理学机制和健康效应的全面评估至关重要。
BHPF（CAS NO.3236-71-3），即9,9-双(4-羟基苯基)-芴，已被用于汽车、电子和航空航天工业中的多种聚酯聚合物、环氧树脂和聚氨酯，甚至用于奶瓶、儿童奶瓶和吸管杯等食品接触应用。BHPF是一种cardo型双酚，由苯酚和9-芴酮经酸催化缩合制备。芴的大结构提供了优异的热稳定性、透明度和机械强度，因此是BPA基材料的高性能替代材料。尽管具有这些材料优势，但越来越多的证据表明BHPF并非生物惰性，可能具有严重的健康影响。
BHPF的毒性效应通过其拮抗雌激素受体α（ERα）及与G蛋白偶联雌激素受体（GPER）的相互作用来扰乱雌激素信号传导。这些相互作用导致氧化应激、线粒体功能障碍、类固醇生成受损和凋亡。多器官毒性包括生殖、肝脏、心血管和神经内分泌效应，已在淡水贻贝、斑马鱼、小鼠和猪模型中得到证实，这些效应归因于其化学稳定的芴骨架，该骨架赋予其环境持久性和生物蓄积性。值得注意的是，BHPF已在多种人体组织中被发现，使其成为潜在的人类健康关注点。鉴于这些关注，开发有效的修复策略是重要的研究优先事项。
缓解策略主要源于对结构相似化合物（如BPA）的研究。已使用高级氧化工艺（UV/H2O2、Fenton、photo-Fenton和臭氧化）、表面活性剂辅助技术（表面活性剂改性吸附剂、混合表面活性剂体系和胶束增强超滤）、膜过滤、生物降解、使用活性炭、生物炭、氧化石墨烯和MOFs的吸附以及光催化等技术测试了BPA和其他疏水性污染物的去除。这些修复策略显示出对BHPF修复的潜力，但需要进一步研究以优化处理条件并确定降解产物的毒性。
综上所述，这些知识空白强调了对BHPF进行全面评估的必要性。尽管对BHPF广泛使用的关注日益增加，但其毒性仍知之甚少，大多数证据来自体外研究和动物模型。此外，尚无针对BHPF的特异性修复策略报道，这是一个显著的研究空白。本综述整理了BHPF的暴露途径、器官毒性和潜在分子机制，并回顾了从结构相关污染物中借鉴的潜在缓解策略。最后，它指出了关键知识空白，有助于指导这一新兴污染物的未来研究优先事项、风险评估和环境管理策略。
2. BHPF的来源和人体暴露途径
由于对BPA的限制日益增加，BHPF已被广泛用于“不含BPA”的塑料和涂料中，并正在成为一种新兴环境污染物。人体暴露的主要来源包括食品和饮料、食品包装材料以及其他消费品，如婴儿奶瓶、水壶、地板涂料和道路标线材料。BHPF在制造、使用和废弃过程中容易从这些材料中浸出到食品和饮料中，并且加热、机械应力、碱性条件、反复加热和清洁会加速这一过程。由于环境风化和磨损，微碎片也会释放到水、土壤、废水和污泥中，形成额外的储库，导致间接人体暴露。
人体可通过三种途径暴露于这些来源：摄入、吸入和皮肤接触。普通人群的主要暴露途径是通过摄入受BHPF污染的水和食物。这是由于BHPF扩散到热饮（如茶或咖啡）中，以及其疏水性使其在含有BHPF的容器中被富含脂质的食物吸收。摄入后，BHPF在肠道中被吸收，可影响肠道屏障完整性，影响上皮增殖和分化，减少黏液产生，引起免疫激活，并导致肠道菌群失调。其次，吸入室内空气中来自地板涂料微碎片的空气颗粒物、蒸气或粉尘是一个特别值得关注的暴露来源，尤其是在职业和通风不良的环境中。通过直接接触受污染液体、粉尘和/或职业表面的皮肤暴露被认为是最小的，但可通过封闭、出汗或溶剂而增加。BHPF随后被吸收到血液和淋巴系统中，并在人体血清中被检测到，表明全身吸收和广泛的体内暴露，其中婴儿和孕妇因更易感且单位体重暴露比例更高而更为脆弱。BHPF进入体循环后，对多个靶器官产生影响，如生殖系统、肝脏、心血管系统、神经系统、胃肠道和免疫组织，这些影响涉及内分泌干扰、氧化应激和炎症等多种机制，最终导致多器官毒性。
3. 芴-9-双酚（BHPF）的毒理学作用
BHPF已成为一种具有多器官毒性证据的内分泌干扰化学物。实验研究表明，BHPF对肝脏、生殖、心血管、神经、内分泌和免疫系统产生不良影响，导致肝毒性、生殖功能障碍、心脏毒性、神经毒性、内分泌失衡和免疫失调等后果。阐明这些不良效应背后的分子途径对于理解BHPF构成的系统性健康风险至关重要。
3.1. 内分泌系统
BHPF是一种强效EDC，可干扰类固醇的产生。它干扰类固醇生成、下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴信号传导和雌激素依赖性基因表达。BHPF以高亲和力与雌激素受体（ERα， ERβ）和GPER结合，将其稳定在拮抗构象中，促进共抑制因子的招募并抑制共激活因子的结合。BHPF还通过降低cAMP水平和类固醇生成因子-1（SF-1）活性来抑制cAMP/PKA/StAR通路。这抑制了类固醇生成急性调节蛋白（StAR）的表达，该蛋白调节胆固醇向线粒体的转运，这是类固醇激素生物合成中最慢的步骤。结果，线粒体类固醇生成缺陷，类固醇激素水平降低，内分泌稳态被扰乱。
它在人肾上腺细胞（H295R）中引起剂量和时间依赖性的细胞毒性，并损害醛固酮和皮质醇的产生，以及睾酮和雌二醇的产生，并使类固醇生成酶失调，如StAR、CYP11A1、CYP11B1、HSD3B2、CYP21、CYP17A1和CYP19。BHPF抑制cAMP/PKA信号通路，降低cAMP水平、PKA活性和SF-1的表达，这一过程直接影响类固醇生成的抑制。BHPF还作为一种强效抗雌激素化合物，干扰激素信号传导。它与雌激素受体α（ERα）结合并阻断雌激素受体信号传导，从而促进生殖和发育异常。BHPF还影响斑马鱼中其他内分泌调节的代谢通路，如PPAR和SREBP1信号传导，并诱导氧化应激、炎症和表观遗传改变，展示了其广泛的ED活性。
3.2. 生殖和发育系统
内分泌干扰化学物对生殖和发育系统尤其危险，因为这些系统依赖于精细调节的激素信号传导。越来越多的证据表明，BHPF可能在分子和细胞水平上通过多种方式、在多个阶段影响生殖功能和发育过程。BHPF暴露通过几条汇聚的通路对卵母细胞的发育产生高度破坏性影响。BHPF诱导强烈的活性氧（ROS），这些ROS无法被CAT和SOD2消除，导致线粒体功能障碍，并通过LC3、Atg14、mTOR、Atg12和Beclin1通路在细胞间相互作用中诱导自噬。这种氧化环境导致DNA损伤（yH2AX增加）并激活凋亡级联反应（BAX/BCL2/Caspase-3）。同时，BHPF损害减数分裂结构，激活p-MAPK通路，导致纺锤体组装异常并改变卵母细胞的物理和机械特性，最终导致生殖毒性。
3.2.1. 雌性生殖系统
实验性BHPF暴露已被报道在水生和哺乳动物模型中引起氧化应激，导致DNA损伤、线粒体功能丧失、凋亡、自噬失调以及通过MAPK信号通路在哺乳动物模型中引起纺锤体异常。所有这些共同对卵母细胞的成熟和胚胎的发育产生不利影响，导致生殖功能障碍。BHPF扰乱了E2/Esr2b信号传导，减少了cyp19a1a介导的E2合成、卵泡发生，并增加了凋亡，同时降低了npb表达并升高了11-酮睾酮，最终损害了雌性生殖行为和繁殖力。
BHPF通过抑制卵丘扩展和极体排出、扰乱减数分裂进程来损害猪卵母细胞成熟。机制上，它诱导纺锤体组装异常、ATP耗竭、ROS产生、早期凋亡和皮层颗粒迁移受损，导致卵母细胞质量下降。多种细胞应激通路似乎是卵母细胞成熟受损的基础。BHPF通过多种机制影响卵母细胞成熟，包括线粒体功能障碍、ATP耗竭、ROS过度产生、氧化应激、DNA损伤、通过Bax/Bcl-2通路的凋亡和自噬失调。此外，导致ZGA缺陷的表观遗传组蛋白修饰（H3K9me3和H3K27me3）表明BHPF可以通过表观遗传重编程过程影响发育能力。BHPF作为雌激素受体拮抗剂，扰乱雌激素信号传导，导致子宫萎缩、妊娠维持受损、胚胎吸收、胎儿死亡和后代出生体重降低。BHPF与多羟基芳香烃（PAH）混合物结合，降低了胎盘细胞活力并诱导坏死，表明胎盘功能受损，可能扰乱激素调节、胎儿生长，并增加早产风险。
3.2.2. 雄性生殖系统
BHPF已被证明通过影响精子发生、激素平衡和睾丸结构来引起高水平的雄性生殖毒性。BHPF在小鼠中引起显著的睾丸损伤，减少了精子数量和活力，并中断了生精小管的结构。机制上，它通过促进Fe2?积累、脂质过氧化、GPX4下调和HO-1、ACSL4、SLC7A11和Fth1上调来驱动铁死亡（ferroptosis）。这些变化伴随着血睾屏障破坏（ZO-1、Cx43、β-catenin减少）和氧化应激，导致睾丸功能下降。
进一步研究表明，BHPF对精子质量产生不利影响，降低睾酮水平，升高LH和FSH，并扰乱内分泌系统。它还扰乱肠道微生物群平衡（例如，增加Firmicutes/Bacteroidetes比率）并改变脂质代谢通路，如甘油磷脂代谢和脂肪酸代谢，表明生殖毒性中存在肠-睾丸轴。进一步的证据显示，通过减少生殖细胞增殖、增加凋亡以及下调与生殖细胞（DDX4、PLZF）、Leydig细胞（StAR、SF1、P450scc）和Sertoli细胞（WT1、SOX9）相关的关键基因，以及减少INSL3、IGF1、抑制素B和GDN等调节因子，精子发生受损。BHPF影响精子发生的分子机制涉及表观遗传变化，如影响DNA甲基化，以及破坏关键通路，包括Wnt、PPAR、钙信号传导和类固醇激素生物合成。它还影响下丘脑/垂体/性腺（HPG）轴，降低睾酮水平，诱导精原细胞凋亡，并损害Leydig和Sertoli细胞，导致生育能力受损和交配行为改变。
此外，BHPF在Sertoli细胞中诱导氧化应激介导的细胞毒性，降低细胞活力，损害增殖，并通过线粒体和内质网应激通路触发凋亡。在斑马鱼中观察到类似的内分泌干扰效应，包括抗雌激素活性、类固醇生成改变（如cyp19a1、hsd3b、cyp17a1）、性腺发育减少和生殖行为受损。在子宫内膜上皮细胞中，BHPF降低了细胞活力并扰乱了代谢稳态，诱导氧化应激并激活NF-κB信号传导，伴有包括IL7R、PTPRC、PGM1、PDE3B和AK9在内的基因失调，表明免疫激活和代谢失衡。尽管关注BPFL，相关发现进一步支持双酚诱导的雄性生殖毒性。在青春期大鼠中，BPFL扰乱了Leydig细胞成熟和睾酮稳态，尽管Leydig细胞数量增加。这种悖论归因于关键类固醇生成基因（Cyp17a1、Star、Scarb1、Cyp11a1）的下调和雄激素受体（NR3C4）的拮抗，以及弱ESR1激活。这些效应损害了HPG轴，增加了LH/FSH水平，并减少了精子发生。
3.2.3. 早期发育系统
BHPF干扰激素、表观遗传和代谢过程，导致胚胎发育受损、先天性异常和器官发生缺陷。一项多中心研究将较高的母体BHPF暴露与非综合征性唇腭裂风险增加联系起来，可能通过内分泌干扰、雌激素信号改变、凋亡和神经嵴细胞分化受损。BHPF通过扰乱母体-合子转变、表观遗传调控和线粒体功能，剂量依赖性地损害着床前胚胎发育，导致ATP耗竭、氧化应激和发育能力降低。除了早期胚胎发生，BHPF损害斑马鱼器官发生，通过心脏发育基因（nkx2.5、tbx5a、gata4、myh6、myh7）的失调和增强的凋亡，导致死亡率增加、生长迟缓、体型减小和心脏毒性，最终导致心脏发育缺陷。人类研究表明，BHPF和相关双酚存在于母乳中，导致早期生命暴露，具有潜在的内分泌、免疫、发育、生殖和代谢效应。
3.3. 肝脏和代谢系统
异生物质代谢位于肝脏，使其对BHPF非常敏感。BHPF储存在肝细胞中时，会引发代谢紊乱、糖异生缺陷和脂质积累，导致肝脂肪变性。BHPF通过Drp1诱导线粒体分裂，从而损害脂肪酸β-氧化和ATP生成。这种线粒体损伤触发氧化应激的连锁反应，包括ROS升高、脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭，导致肝细胞凋亡和肝损伤。此外，BHPF对视交叉上核-生长激素-肝脏（SCN-GH-liver）轴的影响扰乱了GH的正常脉冲式释放。这种信号传导抑制降低了肝脏CUX2、E2和GPX4的表达，通过损害抗氧化防御促进铁死亡（ferroptosis），并扰乱肝脏-肌肉代谢稳态。短期和亚慢性BHPF暴露在小鼠中诱导肝毒性，特征为肝脏系数升高、ALT/AST升高、组织病理学损伤以及炎症通路的激活，包括Toll样受体信号传导和涉及MMP9、MPO和S100A8/A9的细胞因子介导的免疫反应。BHPF通过改变昼夜节律和内分泌信号传导（包括BMAL1和esr2b）扰乱肝脏稳态，导致斑马鱼和小鼠模型中的肝脏炎症、纤维化、代谢功能障碍以及GH和E2水平变化。BHPF抑制肝脏中的脂肪酸β-氧化并刺激脂肪生成，同时阻止线粒体生物发生。它还引起内质网应激、氧化应激和炎症，导致从肝脂肪变性向脂肪性肝炎的进展。
3.4. 神经行为毒性
BHPF已被证明能穿透血脑屏障并在哺乳动物模型中引起神经毒性，导致行为异常、神经元凋亡和神经发育功能障碍。BHPF通过下调芳烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT2）（褪黑素生物合成中的限速酶）扰乱下丘脑-松果体轴，导致褪黑素产生减少。褪黑素的减少导致下丘脑hypocretin（HCRT/orexin）神经元功能障碍，导致失眠样行为和睡眠-觉醒周期紊乱。实验研究进一步表明，恢复正常睡眠-觉醒节律可减轻这些神经异常，强调昼夜节律紊乱是BHPF诱导的神经毒性的关键机制。发育神经毒性在斑马鱼中最为明显，暴露于BHPF导致死亡率呈剂量依赖性效应、胚胎发育受阻、运动神经元发育减少和失眠样行为。几种神经行为异常与睡眠调节通路（如hypocretin（hcrt/hcrtr）和褪黑素（aanat2）信号传导）的紊乱有关。哺乳动物研究还表明，BHPF产生焦虑和抑郁样行为，产前暴露导致持续、性别特异性的行为改变，如后代运动活性降低和易感性增加，可能通过影响雌激素依赖性大脑发育。
在分子水平上，BHPF是一种强效GPER拮抗剂，可直接抑制Ca2?动员，改变GPER表达，并与经典GPER拮抗剂G15相比增加细胞毒性。这些结果表明雌激素受体信号传导是BHPF神经毒性的关键分子靶点。BHPF还影响肠-脑轴和神经内分泌通讯。暴露通过扰乱斑马鱼中的催产素（OXT）和血清素（5-HT）信号通路以及改变肠道微生物群组成，引起自闭症样特征。同样，小鼠早期生命暴露通过扰乱兴奋和抑制之间的平衡以及调节多巴胺信号传导，诱导海马损伤和持久的行为缺陷。这些结构和行为变化可通过褪黑素治疗得到缓解，恢复神经稳态，并表明其针对BHPF诱导的神经毒性的神经保护潜力。
3.5. 胃肠道和免疫失调
口服暴露于BHPF主要靶向胃肠道，通过不同的细胞、代谢和免疫毒性机制严重扰乱肠道稳态和肠-免疫轴。BHPF通过改变基因表达和降低谷胱甘肽S-转移酶活性来损害肠道干细胞功能，从而削弱细胞抗氧化防御。它还通过降低FZD7受体表达和失调CCL23和IDE等信号分子，扰乱Paneth细胞和肠道干细胞之间的WNT介导通讯。这些改变损害上皮再生，损害肠道屏障完整性，并扰乱旁分泌串扰，最终导致肠道功能障碍和免疫失调。此外，氧化应激、炎症、线粒体功能障碍和激素失衡放大了这些效应，导致肠-免疫轴破坏和全身毒性。
在细胞水平上，BHPF损害肠道上皮完整性，损害干细胞功能，并通过改变谷胱甘肽代谢和扰乱Paneth细胞与干细胞之间的WNT介导细胞间通讯来阻止再生。这些效应由BHPF特异性转录组变化驱动，这些变化失调了FZD7、CCL23和IDE等关键信号分子，即使在低暴露水平下也会损害蛋白质合成、脂质代谢和干细胞分化。除了结构性上皮损伤，BHPF还诱导全身和局部氧化应激、脂质过氧化和剂量依赖性免疫抑制，如淡水贻贝模型中的细胞损伤所示。此外，在哺乳动物结肠炎模型中，BHPF通过扰乱脂肪酸代谢、减少亚油酸等抗炎代谢物以及改变胆汁酸通路来改变肠道代谢和炎症稳态。总之，来自动物模型和肠道类器官的这些发现证明，BHPF通过上皮功能障碍、氧化应激、免疫抑制和代谢失调的组合损害胃肠道健康，尽管需要进一步研究来阐明其对人类的长期影响。
3.6. 心血管系统
BHPF通过内分泌、线粒体和翻译通路诱导发育性心脏毒性、扰乱血管稳态和损害内皮功能，从而对心血管健康产生不利影响。BHPF抑制YTHDF2，减少GCH1翻译以诱导铁死亡（ferroptosis），并稳定Sting1 mRNA以激活p65介导的凋亡。与氧化应激、炎症和线粒体功能障碍一起，这些事件促进内皮损伤和心脏发育受损。BHPF通过下调SIRT3、增加ROS、扰乱线粒体动力学、耗竭ATP和诱导凋亡来损害EPC功能。槲皮素（QCT）通过恢复SIRT3活性和PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬来减轻这些效应。此外，BHPF与其他双酚类似，能够引起心脏肥大、内皮功能障碍和心律失常发生。它通过结合雌激素受体（包括GPER）来实现这一点，从而阻断雌激素诱导的一氧化氮产生和内皮信号传导。这种拮抗最终导致一氧化氮生物利用度降低、氧化应激增加和内皮功能障碍，可能在高血压和动脉粥样硬化中起作用。因此，BHPF对人类心血管疾病影响的直接证据仍然缺乏，但动物和机制研究强烈表明，BHPF诱导的心血管毒性的主要机制包括氧化应激、线粒体功能障碍和雌激素介导的血管保护通路的中断。母体BHPF暴露通过抑制YTHDF2诱导发育性心脏毒性，包括室间隔缺损（VSD）样异常，YTHDF2的抑制损害gch1翻译以触发心脏组织中的铁死亡（ferroptosis），并改变sting1 mRNA稳定性以诱导心血管祖细胞中的凋亡。
4. 减轻BHPF毒性效应的策略
尽管越来越多的证据表明BHPF可以扰乱内分泌系统并具有全身毒性，但尚无研究直接探索BHPF的环境修复。因此，高级氧化工艺（AOPs）、吸附和膜基技术被推断为为结构相似的疏水性化合物开发的潜在缓解策略。
4.1. 用于降解的高级氧化工艺（AOPs）
AOPs是将双酚等难降解有机污染物转化为更简单、危害更小的化合物的高效技术。尽管是为BPA开发的，但由于结构相似性，这些处理技术可能适用于BHPF，但需要优化反应条件。已证明对双酚降解成功的主要技术是光催化降解、催化臭氧化和电化学氧化。
光催化降解技术在紫外照射下去除双酚方面显示出巨大潜力。例如，分级沸石和硅藻生物硅已被用于提供BPA的高效光去除。结合二氧化钛（TiO2）和多壁碳纳米管（MWCNTs）的纳米复合膜已被开发用于可扩展应用，可同时提供物理分离和光催化降解。催化臭氧化利用高活性羟基自由基的产生来分解污染物。已发现，在基底上添加纳米颗粒（如TiO2和二氧化锆（ZrO2））可大大增加BPA的催化臭氧化和去除。电化学处理是去除废水中塑料衍生污染物的另一种替代方案。在该方法中，高分子量有机物在电能影响下发生氧化和分解。此外，电化学过程可与其他处理技术结合，以提高去除效率并减少有毒副产物的产生。
4.2. 吸附技术
双酚可通过吸附高效且经济地去除。尽管BHPF特异性吸附剂有限，但基于BPA的材料是BHPF修复技术的有前景平台。使用可再生生物基材料（如源自松果壳的水热炭）通过物理孔隙填充和氢键过程实现了BPA的去除。同样，基于石墨烯和还原氧化石墨烯（rGO）的纳米材料利用极高的表面积和可调的表面化学性质，但强烈受pH、温度等环境因素以及孔径和官能团等材料性质的影响。分子印迹聚合物（MIPs）已被成功合成以选择性吸附和去除BHPF，可专门设计用于选择性吸附和解吸去除。MIPs具有结构记忆的优势，使其能够识别特定的分子结构，这是其他类型的分子识别材料不具备的属性。
4.3. 膜分离
纳滤（NF）和反渗透（RO）是可用于从废水中去除新兴污染物的膜技术。已使用渗透通量和截留系数测试了纳滤膜NF99HF对BPA的去除效率。这些膜的效率取决于操作压力、进料浓度和膜性质。此外，已设计出自清洁热催化膜用于BPA消减，该膜可分离并催化BPA降解以减少膜污染。组合系统是一种从工业废水中连续高效去除BHPF的有前景方法。
4.4. 生物修复
生物处理方法成本效益高，但在矿化双酚等难降解化合物方面效果不佳。一些细菌菌株，如铜绿假单胞菌，已被报道在摇瓶和反向流化床反应器中降解BPA。此外，混合生物膜反应器已被用于去除BPA，利用各种微生物群落的互补作用。生物强化或使用专门菌群已被报道用于BPA，但用于BHPF的较少；然而，如果使用预处理步骤来降低毒性和提高生物降解性，则生物强化或使用专门菌群具有潜力。
4.5. 表面活性剂辅助修复
表面活性剂辅助修复是去除BHPF的有效方法，特别是考虑到其疏水性和内分泌干扰潜力，因为它主要通过胶束增溶和表面活性剂改性吸附来去除。当表面活性剂浓度超过临界胶束浓度（CMC）时，疏水性BHPF分子可被封装在胶束中，并通过胶束增强超滤（MEUF）和泡沫分馏等几种分离方法分离。另一种改变粘土矿物表面性质的方法是使用阳离子表面活性剂，如十六烷基吡啶氯化物（CPC），其可形成对疏水性内分泌干扰化合物具有更高容量的亲有机表面。去除效率受pH、离子强度和表面活性剂结构的影响，具体取决于它们的增溶和吸附方式。此外，混合表面活性剂体系可能比单一表面活性剂具有更高的结合亲和力和更高的增溶能力，从而为改善BHPF去除提供了有用的方法。总之，表面活性剂修复过程有效且可扩展，但需要优化以实现最大效率、最小环境影响和成本。
高级氧化、光催化、生物降解和吸附都已被证明是去除BHPF的有效修复技术，但所得转化产物的毒性尚未完全了解。并非所有矿化都是完全的，有时中间降解产物可能比母体更具生物活性。因此，未来研究应评估降解副产物的去除效率和毒理学特征。除了实验毒性评估外，定量构效关系（QSAR）模型、分子对接、ADMET预测和计算毒理学平台等计算机模拟方法可用于在实验测试之前快速且经济地筛选BHPF转化产物的潜在毒性、内分泌干扰活性和环境持久性。
总的来说，使用高级氧化、吸附、表面活性剂辅助增溶技术和膜基技术将有利于BHPF修复。虽然大部分知识基于对BPA的研究，但BPA和BHPF结构的相似性允许在针对BHPF特定性质进行适当优化后应用相同的处理方法。需要进一步研究以了解如何开发选择性吸附剂、组合处理技术，并评估降解产物的毒性，以实现环境安全和高效的修复。
5. 结论
总之，本文回顾的证据确定BHPF是一种持久性、生物蓄积性的双酚A替代品，尽管被宣传为更安全的“不含BPA”替代品，但通过一组汇聚的分子机制而非单一途径发挥广泛的多器官毒性。BHPF主要通过摄入进入人体，吸入和皮肤接触是次要途径，被吸收进入体循环并分布到肝脏、生殖器官、心血管系统、神经系统、胃肠道和免疫组织，主要作为雌激素受体（ERα， GPER）的拮抗剂，扰乱激素信号传导、类固醇生成以及下丘脑-垂体-性腺轴和肠-脑轴。在这些器官系统中，氧化应激、线粒体功能障碍、铁死亡（ferroptosis）、凋亡和炎症/免疫失调反复出现为共享的下游机制，产生从卵母细胞成熟和精子发生受损到肝脂肪变性和纤维化、心脏毒性和内皮功能障碍、神经行为异常以及肠道屏障和干细胞功能紊乱等效应，这些效应在贻贝、斑马鱼、小鼠、猪和人类细胞培养模型中一致地得到证明，尽管直接的人类流行病学证实仍然有限。同时，BHPF的环境管理远远落后于其毒理学表征：没有专门为其特定理化特征设计的修复技术，当前策略——高级氧化、吸附、膜分离、生物降解和表面活性剂辅助方法——均改编自BPA靶向方法，其对BHPF的功效、降解产物安全性和可扩展性在很大程度上未经验证。总之，这些发现强调，用BHPF替代BPA并未必然降低内分泌干扰和系统性健康风险，并突显了对大规模人体生物监测和流行病学研究、阐明器官间毒性和终末分化效应的机制研究、与BPA及其他双酚类似物的比较评估，以及开发BHPF特异性吸附剂、降解技术和监管风险评估框架的迫切需求，以缩小该化合物已证明的危害与当前可用于管理它的工具之间的差距。
6. 未来展望
尽管BHPF毒性已被记录，但关于BHPF的人类健康风险和环境行为仍存在巨大知识空白。未来研究应侧重于大规模人体生物监测和流行病学研究，以确定BHPF暴露与生殖、代谢、免疫和其他健康效应之间的关系。应进行直接比较BHPF与BPA及其他双酚类似物（如BPS和BPF）的比较毒理学研究，以评估用BHPF替代BPA是否成功使化学品使用更安全。此外，研究应探索BHPF与经常同时发现的其他环境污染物（如微塑料、重金属、抗生素和持久性有机污染物）的协同效应，这些污染物可能增加毒性效应。吸入暴露是职业和环境暴露的潜在途径，但目前尚无关于BHPF呼吸毒性的系统性研究。这是一个关键的研究需求领域，因为呼吸系统直接暴露于吸入的污染物。此外，理解多器官毒性的机制，包括器官间通讯、代谢物转运、免疫信号传导、氧化应激和炎症，将增强风险评估。最后，探索生活方式和饮食措施的治疗应用，如规律运动和包括白藜芦醇和花青素在内的抗氧化剂，作为对抗BHPF不良效应的有用工具值得探索。
7. 环境影响
从BPA到BHPF的转变导致了一类新的环境污染物出现，这类污染物在其自然环境中的研究从未达到BPA的程度，因此BHPF的环境归趋和效应尚不为人所知。BHPF可能通过工业和消费品废物进入水生和陆地环境，其生物活性和持久性可能对生态系统健康以及慢性暴露人群产生不利影响。本综述表明，BHPF固有的理化性质和转化途径表明，不能假定现有的BPA衍生修复技术能有效去除BHPF。结果强调了特定环境监测、选择性吸附剂和降解技术的开发、转化产物毒性的评估以及将BHPF纳入环境法规和风险评估程序的必要性。
