(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮（一种查尔酮衍生物）的合成、光谱学、量子化学、拓扑学研究以及ADMET和分子对接分析

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Spectroscopic, Quantum Chemical, Topological, ADMET and molecular docking studies of (E)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one - a Chalcone Derivative

　　

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  合成并表征了一种新的查尔酮衍生物MOPP。
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  记录并计算了FT-Raman、FT-IR、NMR、HRMS和UV数据。
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  HOMO-LUMO揭示了MOPP的化学反应性。
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  NBO确定了MOPP的稳定性和电荷转移。
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  确定C₇=O₉基团是MOPP中的活性位点。

引言

全球范围内，中风是导致死亡和长期残疾的主要原因之一，对个人的生活造成了越来越大的压力[1]。大约87%的中风是缺血性的，当血栓阻塞了主要的脑动脉时发生，通常发生在中脑动脉[2]。由于许多用于治疗缺血性中风的药物的效果仍然不足，因此发现新的和改进的治疗剂来治疗缺血性中风是非常重要的[1]。即使在今天，仍然使用天然化合物来开发新的药物[3]。查尔酮（1,3-二苯-2-丙烯-1-酮）是一种天然存在的化合物，含有通过α, β-不饱和羰基连接的两个芳环，存在于胡椒、甘草、虎杖属和当归等药用植物中，通过预防危及生命的疾病来改善人类健康，如图1所示[[4], [5], [6]]。天然存在的以及合成的查尔酮及其衍生物表现出多种生物活性，如心血管、抗炎、抗溃疡、抗血小板、抗肿瘤、抗结核、镇痛、抗病毒、抗癌、抗疟疾、降血糖、抗真菌和抗菌活性[7]。

Shaik Khadar等人回顾了查尔酮的药理意义和合成多样性，强调了它们作为合成多种杂环化合物的重要骨架的作用[8]。Prasad等人合成了3-[1-氧-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮，该化合物在1000 μg/mL浓度下对B. pumilus、E. coli和B. subtilis表现出显著的抗菌活性，表明供电子的甲氧基和羟基在提高生物效能中起关键作用[9]。Debora Chiodi等人回顾了230种含甲氧基的小分子药物，强调了甲氧基取代基在改善物理化学性质、靶点结合、ADME特性和整体药理效能方面的重要性[10]。Fathoni Ega Mulyana等人通过一步合成方法合成了包含甲氧基苯和吡啶基团的查尔酮衍生物，评估了其体外抗疟疾活性，并进一步研究了吡啶和甲氧基取代基位置对抗疟疾效能的影响[11]。修改查尔酮环上的取代基被认为是一种有效的策略，可以增强查尔酮的药理潜力。供电子的基团，特别是羟基（–OH）和甲氧基（–OCH?），已被广泛报道可以通过促进氢原子转移和稳定自由基来增强抗氧化和抗炎活性。将杂芳基团，如噻吩、吡啶和呋喃，引入查尔酮骨架已成为实现提高靶点选择性和增强代谢稳定性的有效方法[12]。

对包括ScienceDirect (https://www.sciencedirect.com)、PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)、Google Scholar (https://scholar.google.com)、CCDC (https://www.ccdc.cam.ac.uk?structures)和相关同行评审期刊在内的广泛文献和数据库调查显示，没有先前报道描述(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮（MOPP）的合成、表征或详细的量子化学研究，MOPP是一种新的查尔酮衍生物，包含一个对甲氧基取代的苯环和一个通过α,β-不饱和羰基（烯酮）框架连接的吡啶-3-基环，从而确认了MOPP的结构新颖性。这种独特的结构组合预计将为研究其电子、光谱、拓扑和生物性质提供有用的骨架。

鉴于查尔酮及其衍生物的生物学重要性，设计并合成了目标化合物(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮（MOPP）。创建合成查尔酮的最流行技术是Claisen-Schmidt缩合反应[4]。如今，更环保的方法受到了化学家的广泛关注，特别是在查尔酮合成中，这是一种清洁、经济高效的方法[5]。这些前提促使我们在绿色溶剂（乙醇）中进行Claisen-Schmidt缩合反应，其中0.1摩尔的3-乙酰吡啶和p-茴香醛与40%的KOH碱溶液反应，以使MOPP的合成更加环保。本研究结合了实验技术和密度泛函理论（DFT）计算，对MOPP的结构、振动光谱以及电子性质进行了全面的调查。MOPP的结构使用了DFT/B3LYP方法和6-311++G(d,p)基组进行了优化。MOPP的振动光谱分析通过实验FT-Raman、FT-IR、¹H-NMR、¹³C-NMR、HRMS和UV-Vis光谱以及密度泛函理论（DFT）数据进行了分析。前沿分子轨道HOMO和LUMO被分析以阐明MOPP中发生的电荷转移类型，并计算了全局反应性描述符。通过分子静电势（MESP）预测了MOPP的活性位点。进行了自然键轨道分析（NBO）以确定MOPP的稳定性和电荷转移。此外，计算了MOPP的自然原子电荷以说明每个原子的电子分布。使用电子局域化函数（ELF）和相互作用区域指示器（IRI）分析研究了MOPP的拓扑结构。计算模拟的进步彻底改变了药物发现方法，补充了传统的体内和体外方法。计算机模拟方法被用来筛选对特定生物靶点具有强亲和力的化合物，从而降低了研究成本并减少了实验动物的使用[13]。最后，利用计算机模拟的ADMET特性、分子对接和分子动力学（MD）模拟来辅助药物开发，合成的化合物MOPP可以作为对抗缺血性中风的潜在先导化合物。

章节片段

实验细节

使用Nicolet iS50 FT-IR光谱仪和KBr颗粒在4000–400 cm^?1范围内记录了MOPP的FTIR光谱。FT-Raman光谱使用Bruker RFS 27 FT-Raman光谱仪在50-4000 cm^-1范围内记录，使用Nd-YAG激光器在1064 nm波长下，分辨率为2 cm^-1。¹H NMR光谱和¹³C NMR光谱使用DMSO-d6在Bruker Avance 400 MHz FT-NMR光谱仪上进行。UV-Vis光谱测量使用UV-1800系列光谱仪进行

计算细节

MOPP的量子化学计算使用了Becke的三参数Lee-Yang-Parr（B3LYP）混合泛函和6-311++G(d,p)基组[[14], [15], [16], [17]]进行。优化后的结构参数、振动频率、分子静电势、HOMO–LUMO、自然键轨道（NBO）和自然电荷使用GAUSSIAN 09软件包计算[18]，结果使用GaussView 5.0程序可视化[19]。MOPP的振动分配

将等摩尔量的3-乙酰吡啶和

-茴香醛溶解在乙醇中形成反应混合物。然后，在冰冷条件下向乙醇反应混合物中逐滴加入40%的KOH溶液，随后使用磁力搅拌器连续搅拌45分钟。搅拌后，将反应混合物储存在冰箱中24小时，然后在冷条件下用10%的HCl中和，导致MOPP沉淀

势能面（PES）扫描

通过势能面扫描分析了MOPP的构象稳定性，考虑了二面角C₄–C₅–C₇–C₈从0°变化到360°的情况，每一步都进行了完整的几何优化。扭转角C₄–C₅–C₇–C₈对应于一个可自由旋转的单键，这提供了分子构象灵活性的可靠描述。势能随二面角的变化在图3中显示。MOPP在0°、160°

结论

本工作使用量子化学模拟对合成的化合物MOPP的结构、振动、拓扑和电子特性进行了彻底的研究。通过PES扫描确定了MOPP最稳定的构象（0°）。使用DFT方法计算了MOPP的几何参数。观察到的和计算出的FT-IR、FT-Raman、UV和NMR光谱之间的极好一致性证明了光谱分析的准确性和可靠性

CRediT作者贡献声明

S. Sujahi：写作 – 原始草稿、软件、方法论、调查、概念化。J. Daisy Magdaline：写作 – 审阅与编辑、验证、监督。V. Shunmuga Vadivoo：验证。K. Karpagavalli：写作 – 审阅与编辑、验证。M. Shenbaga Nandhini：验证。

S. Sujahi|J. Daisy Magdaline|V. Shunmuga Vadivoo|K. Karpagavalli|M. Shenbaga Nandhini