铋螯合EDTA改性的硅量子点在放射增敏和多模式癌症诊疗中的应用

《Materials Today Nano》：Bismuth-Chelated EDTA-Modified Silicon Quantum Dots for Radiosensitization and Multimodal Cancer Theranostics

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摘要

硅量子点（SiQDs）由于其低毒性和优异的荧光特性，成为生物成像领域的有希望的候选材料。尽管表面修饰使SiQDs能够作为靶向纳米平台使用，但将它们与治疗功能结合仍然是一个重大挑战。为了扩展SiQDs在癌症诊疗中的功能，我们研究了将铋（Bi）——一种高原子序数（Z）的生物相容性元素——与SiQDs螯合，以增强X射线吸收并在放疗过程中促进活性氧（ROS）的生成。据我们所知，这是首次成功开发出用于放疗增敏和多模式癌症诊疗的铋螯合SiQDs纳米平台的报告。所得到的铋螯合SiQDs尺寸小于5纳米，在370纳米激发下能表现出稳定的450纳米荧光。值得注意的是，表面修饰和随后的铋螯合通过增强荧光效应显著提高了量子产率。体外实验表明，铋螯合SiQDs能够有效被人类肺癌细胞内化，并在细胞核附近积累，证明了它们强大的光学成像能力。关键的是，在未进行照射的情况下，铋螯合SiQDs表现出较高的生物相容性，而在伽马射线照射下则表现出强效的放疗增敏效果，导致显著的癌细胞死亡。这些结果凸显了这种新型基于SiQDs的纳米平台在实现癌症诊疗中的荧光成像和增强放疗方面的前所未有的潜力。

引言

癌症是全球主要的死亡原因之一¹，由于在治疗过程中缺乏实时监测能力，实现彻底治愈仍然是一个重大挑战²。诊疗学是指将治疗和诊断结合在一个系统中的技术，可以更好地实时控制癌症反应。纳米材料由于其高载药能力、容易的功能化以及在肿瘤部位的优先积累而被广泛用作高效的诊疗平台³。其中，量子点（QDs）因其尺寸依赖的荧光特性而受到广泛关注，这些特性由量子限制效应控制⁴。然而，典型的基于金属的QDs（如镉或铅）通常含有有害元素，严重限制了其临床应用³。

为了解决传统QDs的毒性问题，硅量子点（SiQDs）因其出色的生物相容性和低毒性而成为生物医学应用的理想候选材料⁵。此外，根据合成方法和所用硅烷试剂的不同，SiQDs具有多种表面功能基团，使其表面修饰比基于金属的QDs更容易⁶。正如Yang等人⁶全面综述的那样，这种多功能表面修饰策略不仅进一步降低了SiQDs的固有毒性，还能构建出高度生物相容的纳米 agent，用于先进的生物医学应用。已经成功合成了具有多种发射颜色的SiQDs，并将其应用于体外成像⁷、⁸。这些固有的优势使得SiQDs成为基于荧光的诊断中坚固且适应性强的纳米平台。

除了诊断之外，放疗也是一种主要的治疗方式，它通过直接损伤DNA和涉及活性氧（ROS）生成的间接机制起作用⁹、¹⁰。放疗增敏剂——特别是高原子序数（Z）的金属——已被广泛研究，以增强放疗效果并减少对健康组织的附带损伤¹¹。这些金属通过物理相互作用（主要是康普顿效应和光电效应）放大辐射引起的损伤，随后发生化学反应。在高Z元素中，铋（Bi，Z = 83）显示出巨大的潜力。Bi在破坏癌细胞方面具有优异的放疗增敏效果，并表现出良好的生物相容性¹²。

将SiQDs的成像能力与Bi的治疗效果结合起来，在癌症诊疗中具有巨大潜力；然而，将SiQDs与Bi离子高效稳定地结合仍是一个重大挑战。氨基终止的（-NH₂）SiQDs因其亲水性和多样的表面反应性而被广泛研究，使其能够与生物分子或其他纳米粒子结合¹²、¹³。为了实现可控和稳定的金属装载，需要对表面进行强螯合剂的修饰。乙二胺四乙酸（EDTA）可以通过六个供体原子与金属离子结合，已知能与多种金属形成高度稳定的复合物¹⁴、¹⁵。特别是，Bi-EDTA复合物的稳定常数（log K）非常高，达到27.8¹⁵。因此，通过共价修饰NH₂-终止的SiQDs与EDTA，为有效螯合Bi³⁺离子提供了理想的平台。然而，据我们所知，目前还没有关于使用重金属螯合SiQDs作为放疗增敏剂的报道，也没有对其体外放疗效果的评估¹⁶。

在本研究中，我们将SiQDs的成像能力和Bi的放疗增敏效果整合到一个平台上，以实现癌症诊疗。通过将EDTA共价修饰到SiQD表面，实现了Bi离子的高效稳定结合。所得到的铋螯合SiQDs的物理化学和光学特性得到了全面表征。此外，还评估了它们的生物相容性、细胞摄取以及在伽马射线照射下的放疗增敏效果体外。这种多功能纳米平台为同时实现癌症诊疗中的荧光成像和增强放疗提供了有前景的方法。

部分摘录

SiQDs的合成

SiQDs是使用一种简单的一步法合成的¹⁶. 简而言之，将250 μL的三乙氧基-3-氨基丙基硅烷（APTES；Tokyo Chem. Ind. Co., Ltd.）加入到2.0 mL的超纯水中并混合10分钟。随后，向溶液中加入625 μL的抗坏血酸（FUJIFILM Wako Pure Chem. Corp.），然后在60°C下持续搅拌72小时。合成的SiQDs首先通过0.22 μm注射器过滤器（RephiLe Bioscience, Ltd.）去除大聚集体，然后...

裸SiQDs的合成和物理化学性质

使用APTES和抗坏血酸通过一种简单的一锅法合成了具有氨基终止表面的水溶性SiQDs¹⁶。在合成过程中，发现将反应时间延长至72小时显著促进了表面重构和氧相关缺陷中心的稳定。通过X射线衍射（XRD）评估了合成纳米粒子的结构性质。XRD图案中观察到的宽衍射特征证实了其非晶态...

结论

[21], [41].

? 作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

文部科学省（MEXT）的“先进材料与纳米技术基础设施（ARIM）”的支持；提案编号为JPMXP1225NM0171。本工作还部分得到了KAKEN25K01618的支持。

Ya-Han Chan | Yuta Aida | Hayato L. Mizuno | Toru Yoshitomi | Yasutaka Anraku | Shinji Ando | Toshiyuki Ikoma

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