综述：绝经前2型糖尿病对女性生殖衰老的影响：一项范围综述

《Maturitas》：Impacts of premenopausal type 2 diabetes on female reproductive aging: a scoping review

　　

更早发生的2型糖尿病可能影响女性生殖系统的年龄相关性衰退。生殖衰老的特征是卵母细胞质量和卵泡数量下降，并以生育力降低、内分泌变化和绝经为标志。为了更好地理解2型糖尿病如何影响这一过程，研究人员开展了一项范围综述，纳入了在绝经前被诊断为2型糖尿病的受试者中测量生殖衰老相关特征的研究。在MEDLINE、CINAHL和Web of Science上进行系统性检索，筛选出评估2型糖尿病与绝经时间、卵巢储备和生育相关结局等特征的研究。两步筛选法的排除标准包括：无对照组、绝经后确诊糖尿病、或在糖尿病组中包含1型糖尿病患者。研究人员共纳入16项研究，凸显了进一步研究的必要性。在7项评估绝经时间的研究中，有6项报告了至少一个发现表明绝经前2型糖尿病与较早绝经相关，尽管其中一些关联仅限于特定亚组，且一项研究报告了因糖尿病诊断年龄不同而呈现的双向结果。因此，青年发病（约40岁之前）的2型糖尿病可能与较早绝经相关。与年龄匹配的对照组相比，2型糖尿病增加了不孕风险并降低了成功妊娠结局的几率。卵母细胞质量受损和卵巢储备减少可能加剧这些不良结局。生殖激素模式并不一致，尽管一些横断面观察提示2型糖尿病患者的雌二醇（E2）水平更早下降。综上所述，这些发现证明了绝经前2型糖尿病与女性生殖功能更早和/或更显著的衰退特征之间存在关联。

1. 引言

全球范围内2型糖尿病（T2DM）的发病率持续上升，并在未来几十年预计将进一步攀升，包括在儿童、青少年和年轻人中的患病率也在增加。青年发病的T2DM（即约40岁前发病）与老年患者具有相似的危险因素，但其与家族史和宫内暴露于母体妊娠期糖尿病等易感因素的关联更强，并与β细胞功能的快速下降有关。其他代谢性疾病如肥胖在全球也日益普遍，这加剧了T2DM发病率的上升并诱发或加重其并发症。尽管早发T2DM的病理生理学尚未完全明确，但更年轻时患病会延长慢性特征的暴露时间并增加终生并发症风险。值得注意的是，女性性别增加了青年发病T2DM的风险，且在30岁前确诊的女性可能比男性承受更大的年龄标准化疾病负担和死亡风险。绝经前早期发生T2DM的一个重要后果是可能对女性生殖系统的健康和功能以及生殖衰老产生影响。女性生殖衰老的特征是卵母细胞质量恶化和卵巢卵泡池耗竭，这些变化导致30岁出头时生育力开始下降，最终以月经停止（即绝经）告终。抗缪勒管激素（AMH）和窦卵泡计数可作为追踪卵巢储备的生物标志物，但其水平也可能受到混杂的病理生理变化影响。生殖衰老的其他关键特征包括非整倍体率、不孕率和妊娠失败率升高；月经周期不规律；以及下丘脑-垂体-卵巢轴激素水平的改变，如促卵泡激素（FSH）升高和雌二醇（E2）及孕酮水平下降。生殖衰老的时间和进程受慢性炎症、氧化应激、衰老细胞积累和营养感应信号通路失调等因素的影响。因此，代谢紊乱极有可能对生殖衰老产生影响。女性生殖系统受到营养感应信号通路、代谢激素和营养稳态的严格调控。因此，T2DM的各种病理特征可能破坏生殖过程，恶化生殖结局，并干扰女性生殖衰老。鉴于1型和2型糖尿病病因学和病理生理特性的显著差异，它们各自对生殖衰老的影响应分别评估。为此，研究人员进行了一项范围综述，以明确绝经前患有T2DM如何影响女性生殖衰老的轨迹和特征。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计

采用范围综述方法评估绝经前T2DM与生殖衰老特征之间的关系。目标是汇总那些测量了与生殖衰老相关结局且受试者在绝经前已患T2DM的研究。内部范围综述方案事先制定但未发表；所采用的检索和筛选步骤与原方案一致，而数据提取表和综合计划则在提取步骤开始时通过合作讨论确定。该研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目扩展声明——范围综述指南，并依据乔安娜布里格斯研究所的范围综述方法学进行。

2.2. 检索策略

首先在Google Scholar上进行初步检索以识别合适的研究，随后分析检索到的文章以确定关键词、标题和摘要中使用的术语以及描述文章的索引词。之后，于2025年2月20日在MEDLINE、CINAHL和Web of Science数据库中使用从初步分析中确定的术语进行系统性检索。通过评估相关综述文章中引用的作品来识别额外文献。并于2026年6月19日在MEDLINE数据库中使用相同的检索词进行了补充系统性检索，以识别自2025年2月初次检索以来发表的文章。

2.3. 资格标准

纳入标准包括：评估在绝经前和/或经历绝经过渡期时已被诊断为T2DM的人群；需包含非糖尿病对照组；至少测量了以下结局之一：绝经起始年龄、卵巢储备或年龄相关生殖系统变化的标志物，和/或与年龄相关的生育结局。排除标准包括：糖尿病参与者在绝经后且无绝经前T2DM病史；绝经后才确诊T2DM；确诊为1型糖尿病；未明确区分1型和2型糖尿病；未包含非糖尿病相关比较组；仅报告男性数据；临床前模型或非人类研究；数据与生殖衰老无关；综述、评论或观点文章；非英语文章；或无在线摘要。

2.4. 研究筛选与数据提取

所有文章首先导入Zotero，再转入Covidence，由两名独立评审员进行双盲筛选。首先对所有文章摘要进行筛选，第二步对通过摘要阶段的研究进行全文审查以进一步确保符合预设检索标准。各阶段的差异由第三位评审员解决。为提高范围综述的全面性，在初始Google Scholar手动检索中发现或通过向后引文检索找到的符合纳入标准的文章及相关综述文章也被手动导入Covidence进行筛选和提取。三位研究者共同开发数据提取表并确定提取的数据类型。每篇文章的初始提取由一名研究者完成，另一名研究者进行独立验证。本研究未正式评估研究质量或偏倚风险。通过合作讨论，文章根据其主要数据类型分为三个主题，这些主题构成了叙述性总结的基础。最后，研究人员定义了每篇文章与主要结论的一致性程度。

3. 结果

经过全文审查并应用纳入和排除标准后，共纳入16项研究进行数据提取。

3.1. 绝经前T2DM对绝经年龄的影响

检索发现的七项研究报告了绝经前T2DM诊断与自然绝经年龄的信息。其中六项研究的数据表明，绝经前患有T2DM可能与较早的绝经年龄相关，而一项研究发现，在糖尿病诊断距绝经约5-8年的受试者中，绝经时间与对照组相当。事实上，T2DM的诊断年龄在多篇研究中显得高度相关，呈现出一种模式，即在约40岁或之前确诊T2DM尤其与较早绝经的风险增加有关。例如，Mehra等人观察到，在30至39岁之间确诊T2DM预示着更早的自然绝经年龄，而在40岁或之后确诊则反而与较晚绝经的可能性更大相关。虽然Bobes等人发现所有参与者中平均绝经年龄并未因T2DM而有显著差异，但他们观察到T2DM患者中早期绝经的发生率高出两倍。他们的亚组分析还显示，病程超过十年的长期T2DM亚组的绝经年龄比对照组平均早两年。与此一致，Sekhar等人发现南印度研究中超过一半的T2DM患者在45岁前经历了早期绝经，而对照组仅为约18%。同样，在对11个拉丁美洲国家西班牙裔人群的横断面研究中，Monterrosa-Castro等人发现，40-44岁的T2DM女性绝经风险几乎是同龄人的三倍，而45岁以上女性则无更高风险。Malacara等人报告T2DM诊断年龄与绝经年龄呈正相关，且T2DM患者的平均绝经年龄更早。总体而言，尽管许多研究存在横断面设计、回忆偏倚和其他混杂因素的限制，但大多数研究一致认为，绝经前T2DM——尤其是在中年之前相对早期发展起来的糖尿病——可能与比非T2DM对照组更早的绝经起始有关。

3.2. 绝经前T2DM对卵巢储备指标和生育结局的影响

四项符合检索条件的研究调查了与卵巢卵泡数量和生育力相关的指标，它们均表明T2DM患者往往比年龄匹配的对照组具有更低的卵巢储备和/或更低的成功妊娠可能性。在一项丹麦的辅助生殖治疗结局研究中，T2DM患者的活产、生化妊娠和临床妊娠的几率均低于非糖尿病对照组。这些结局不同于1型糖尿病女性，且T2DM的影响似乎并非完全由肥胖驱动。Qin等人注意到，在中国接受辅助生殖技术治疗的T2DM参与者的临床妊娠率和活产率低于年龄匹配的对照组。同样，Mattsson等人观察到，与年龄匹配的非糖尿病对照组相比，在怀孕前确诊T2DM的患者首次生育时的母亲年龄更大，更可能有不孕诊断、不孕且未生育和/或流产史；肥胖和多囊卵巢综合征并不能解释这些观察结果。虽然不孕率和妊娠失败率上升可能是生殖衰老的表现，但这些结局也可能有其他独立于生殖衰老的原因。检索策略仅发现两项研究调查了绝经前T2DM患者的AMH或窦卵泡计数。当研究人群按年龄分层时，Isik等人发现T2DM患者在20-29岁时平均卵巢体积较小，且T2DM参与者的窦卵泡计数每年平均减少0.79个，而对照组为0.39个。所有三个年龄组的T2DM患者的窦卵泡计数均显著低于各自的对照组。Qin等人观察到，接受辅助生殖技术治疗的20-45岁T2DM参与者的平均AMH水平显著低于年龄匹配的非糖尿病组。他们还观察到，T2DM患者在超促排卵后获取的卵母细胞数量较少，并且卵母细胞发育潜能倾向于降低，表现为成熟至中期Ⅱ、受精和高品质胚胎的比例显著下降。因此，卵母细胞数量和质量的下降可能共同导致T2DM对生育和妊娠结局的不利影响。总的来说，这些研究的发现与绝经前患有T2DM会增加生殖衰老特征在生命早期更明显或更早出现的风险这一概念相符。

3.3. 绝经前T2DM对生殖激素的影响

尽管半数纳入的研究评估了性类固醇激素和/或促性腺激素，但观察到的绝经前T2DM对这些生殖激素水平的影响并不一致。这种不一致在一定程度上并不令人意外，因为研究设计的差异可能会显著影响激素数据，而这些激素的水平在同一天内、整个月经周期以及绝经过渡期都在变化。值得注意的是，Wang和Wang基于一个大型横断面数据集观察到，T2DM患者的激素轨迹在不同实际年龄点可能存在差异。如果既存的T2DM改变了围绝经期的激素变化模式，那么当测量值在年龄或绝经过渡期阶段上未能紧密匹配时，就很难广泛解读其对激素水平的影响。

3.3.1. 雌二醇

在评估跨年龄组的雌二醇水平时，Wang和Wang发现，虽然T2DM患者绝经前和围绝经期的平均雌二醇水平与对照组相当，但根据时间趋势分析，T2DM组内的雌二醇似乎在更早的年龄开始下降，且50岁后T2DM患者的平均雌二醇水平显著更低。这可能预示着生殖衰老的更早启动。同样，Isik等人的年龄分层数据显示，正是在40-49岁年龄段，T2DM组的平均雌二醇水平显著低于非T2DM对照组；Ansari等人也报告了40多岁T2DM患者的雌二醇水平低于对照组的趋势。针对较年轻人群或更宽年龄范围的研究报告称，患有T2DM的绝经前女性的平均雌二醇水平可能与非T2DM对照组相似或更高。

3.3.2. 孕酮

三项测量孕酮的研究发现，绝经前T2DM人群的孕酮水平往往与年龄匹配的对照组相似或更低。

3.3.3. 雄激素

雄激素水平的评估因研究人群是否包含多囊卵巢综合征个体而进一步复杂化。Isik等人发现，与年龄匹配的对照组相比，仅在40-49岁年龄段的T2DM女性中观察到睾酮、游离睾酮和雄烯二酮水平升高。Hafez等人也注意到，与对照组相比，非肥胖和肥胖的绝经前T2DM个体的游离睾酮升高。同样，Tok等人的一项研究中，约三分之一的T2DM组具有多囊卵巢综合征特征，结果显示T2DM患者的平均睾酮和雄烯二酮水平升高。另一方面，Kelestimur等人以及Wang和Wang均未观察到T2DM患者雄激素水平的统计学显著变化。

3.3.4. 黄体生成素和促卵泡激素

各研究观察到的T2DM对促性腺激素反应的影响存在相当大的不一致性。Wang和Wang发现，虽然50岁以下T2DM患者的黄体生成素和促卵泡激素水平低于对照组，但时间趋势分析提示围绝经期T2DM患者的黄体生成素和促卵泡激素水平更早出现年龄相关性升高；从61-65岁开始，这些促性腺激素水平在T2DM患者中高于对照组。Kelestimur等人观察到，与对照组相比，绝经前T2DM组的平均基础黄体生成素以及刺激后的黄体生成素和促卵泡激素水平降低；Hafez等人观察到，与健康对照组相比，非肥胖和肥胖的绝经前T2DM组的平均促卵泡激素水平较低。相反，Tok等人观察到T2DM与较高的平均促卵泡激素和黄体生成素水平相关；Isik等人发现，在所有年龄层中，T2DM参与者的促卵泡激素水平均高于年龄匹配的对照组，但黄体生成素水平在各组间相当。Qin等人未检测到绝经前T2DM对促卵泡激素或黄体生成素水平的显著影响。总体而言，T2DM诱导的生殖激素水平变化缺乏一致模式，无法表明其对生殖衰老的这一组成部分有强烈影响。

4. 讨论

全球范围内T2DM在年轻人群中诊断率不断上升的趋势，颠覆了将T2DM视为中老年人疾病的传统观点。这扩大了T2DM并发症的范围，包括了在绝经前及整个绝经过渡期对女性生殖健康的潜在影响。考虑到确诊T2DM之前的渐进性代谢衰退可持续数年，糖尿病前期和T2DM的病理特征可能存在长时间的暴露期，这些特征可能对卵巢组织变性和女性生殖衰老产生影响。此外，处于生殖和代谢健康交叉点的疾病——特别是多囊卵巢综合征和妊娠期糖尿病——既是T2DM的危险因素，本身也对生殖系统有影响。结构化的检索策略共发现了16篇符合纳入标准的文章。这个数量较少且地理分布集中的研究突显了对此课题进行进一步研究的迫切性，尤其是多条证据表明绝经前患有T2DM与年龄相关性生殖功能衰退更早和/或更严重特征的风险增加有关。评估自然绝经年龄的文章提供了最直接的证据，表明绝经前T2DM可能与生殖衰老的时间偏移有关，尽管这些研究存在局限性。七篇相关文章中有六篇报告了至少一个发现与绝经前T2DM可能与较早绝经概率增加相关的概念一致。然而，这些发现中的几个仅限于特定亚组，且一项研究报告了因糖尿病诊断年龄不同而呈现的双向效应；因此，与较早绝经的关联似乎主要见于长期T2DM或约40岁前发病的青年发病T2DM患者。值得注意的是，早期绝经也与偶然的代谢功能障碍有关。考虑到T2DM与绝经时间等生殖特征之间明显的相互作用，纵向追踪代谢和生殖特征的前瞻性研究将为描述这些关系和理解生理机制提供宝贵见解。T2DM患者中还出现了绝经前的其他加速生殖衰老指标。例如，与无糖尿病或患有1型糖尿病的匹配组相比，T2DM患者不孕风险增加，成功妊娠的几率降低。此类结局并非严格与生殖衰老本身相关，但注意到从T2DM患者获取的卵母细胞更可能出现发育潜能受损，这与随年龄增长发生的卵母细胞质量下降类似。此外，观察到T2DM患者的窦卵泡计数或AMH水平显著降低，表明与年龄匹配的非糖尿病对照组相比，其卵巢储备随年龄增长而下降得更快。关于绝经前T2DM对生殖激素水平的影响，从检索到的研究中得出概括性结论更具挑战性。部分原因在于这些激素水平随年龄而变化，其在T2DM患者中的轨迹可能不同。年龄分层的横截面数据分析表明，T2DM组可能在接近绝经时表现出更早的雌二醇下降或比对照组更低的平均雌二醇水平。但这可能表明绝经前T2DM与循环雌二醇更早的年龄相关性下降之间存在关联，但并非所有研究中T2DM组的雌二醇水平都一致地低于对照组。与T2DM共存的不同程度的特征——如肥胖和多囊卵巢综合征症状——很可能在影响雌二醇、睾酮和促性腺激素等激素水平方面起着主要且混杂的作用，同时也会影响生殖衰老的其他组成部分以及T2DM本身的风险和后遗症。进行纵向评估激素轨迹并同时评估这些因素的研究，将有助于阐明绝经前T2DM对生殖激素水平年龄相关变化的影响。

4.1. 结论

总体而言，本范围综述汇编的16项研究中有11项的数据表明，女性生殖系统的加速衰退可能是绝经前T2DM的一种相关并发症。这种关联可能主要见于长期T2DM或青年发病T2DM患者。事实上，其中一项研究的数据是双向的，显示较晚的T2DM诊断反而可能与较晚的绝经年龄相关。其余五项研究并未明确支持T2DM与生殖衰老之间的关系。需要更多研究来证实这些概念并解决未解决的问题。例如，关于种族、民族、社会经济状况以及T2DM发病时间等因素在决定T2DM与生殖衰老关系中的重要性仍存在知识空白。此外，对机制联系的进一步研究将有助于理解可能影响卵巢衰老的糖尿病前期和T2DM的潜在生理特征，并且需要更多工作来定义多囊卵巢综合征等疾病的影响。这类研究可能对生殖健康以外的领域产生重要影响。