综述：信号感知在细菌 warfare中的作用：肠道生态系统中通过双组分系统调控VI型分泌系统

《Microbiological Research》：Signal perception to bacterial warfare: two-component systems mediated regulation of type VI secretion system in the intestinal ecosystem

　　

摘要

肠道是一个复杂的生态界面，在这里宿主细胞和常驻微生物群共同维持屏障完整性、免疫稳态和代谢平衡。在这个生态系统中，病原菌必须克服共生菌群和宿主防御机制所施加的定植阻力才能成功感染。VI型分泌系统（T6SS）是一种依赖于接触的分泌装置，它将效应蛋白传递给细菌竞争者或宿主细胞，从而促进细菌间的竞争、微生物群重组以及宿主-病原体相互作用。然而，T6SS的活性并不是恒定的；相反，它会根据环境和宿主产生的信号进行严格调控。两组分系统（TCSs）在这种调控中起着核心作用，因为它们能够感知肠道信号（包括pH值变化、营养物质/金属离子的可用性以及与宿主相关的信号），并将这些信号转化为对T6SS表达和活性的协调控制，某些系统还包括组装、效应蛋白的释放和攻击时机的调控。在这篇综述中，我们讨论了病原菌如何利用受TCS调控的T6SS来协调肠道感染过程中的攻击性和防御性对策。除了促进基于T6SS的竞争外，一些TCS还参与损伤感知、细胞膜修复、反击反应和补偿性防御机制。在某些T6SS缺失的情境下，TCS介导的荚膜多糖合成可能提供另一种对抗T6SS杀灭的防护策略，这突显了细菌防御系统的调控灵活性。通过整合从信号感知到效应蛋白传递的最新知识，本文概述了TCSs如何精细调节细菌在肠道微环境中的竞争力和适应能力，并指出了目前对体内TCS-T6SS调控机制理解存在的关键空白。

引言

肠道是一个多功能器官系统，支持营养物质的消化和吸收、免疫调节、代谢稳态以及神经内分泌信号传递。它还容纳了一个由细菌、真菌和病毒组成的多样化微生物生态系统，这些微生物通过宿主-微生物相互作用和跨界相互作用促进营养物质的生物合成、屏障维持和肠道微环境的调节（Cheng等人，2024；Iliev等人，2025）。

在这个生态系统中，宿主通过多层防御机制抑制入侵的病原体，包括上皮屏障和黏膜屏障、抗菌肽、肠道腔内的弱酸性环境以及协调的先天性和适应性免疫反应（Lebon等人，2026；Lentsch等人，2025；Melchior等人，2024）。共生细菌通过发酵产生的短链脂肪酸以及将宿主初级胆汁酸转化为次级胆汁酸来进一步增强这种保护作用（Lebon等人，2026；Nie等人，2024；Yan等人，2023）。它们还通过维生素A-视黄酸代谢途径调节黏膜免疫，从而支持免疫教育和调节性T细胞反应（Srinivasan等人，2026）。此外，一些共生细菌通过细菌素和依赖接触的机制（如T6SS）直接消除竞争病原体，共同限制病原体的定植和扩散（Casterline等人，2017）。为了克服宿主和微生物群介导的定植阻力，肠道病原体会采用多种毒力策略来促进附着、入侵、持久性和竞争优势。粘附因子有助于黏膜附着，而III型分泌系统将效应蛋白注入上皮细胞以促进细胞入侵和细胞内存活（Ernst等人，2024；Gül等人，2024；Schiller等人，2021）。病原体还可以分泌毒素来破坏上皮完整性，并分泌抗菌毒素来抑制竞争性微生物（Nabukhotna等人，2024）。此外，T6SS可以将有毒效应蛋白传递给邻近的共生细菌，在某些物种中还可以传递给宿主细胞，从而消灭竞争者、重塑微生物群组成并促进病原体的定植和扩散（Jiang等人，2024）。

作为最重要的抗菌武器系统之一，T6SS的活性通常是条件依赖的，而不是恒定的。在肠道中，细菌必须感知营养物质的可用性、宿主产生的信号、细胞膜应力以及细菌间的攻击，并将这些信号转化为适应性反应（Kamal等人，2020；Zhao等人，2023）。TCSs是主要的细菌信号传导模块，在多个物种中调节T6SS基因的表达、组装和效应蛋白的释放，将环境感知与竞争行为联系起来（Storey等人，2020）。此外，TCSs和细胞膜应力途径可以通过协调细胞膜修复、应激适应和依赖T6SS的反击反应，使细菌能够在保持细胞完整性的同时整合环境感知和依赖接触的对抗行为（图1）（Brüderlin等人，2025；Hersch等人，2020；Tejada-Arranz等人，2025）。

这些发现表明，T6SS是肠道生态系统中细菌间竞争的核心驱动力，TCSs作为上游传感器和调节模块来协调其释放过程。通过感知肠道中的宿主、微生物群和应力信号，TCSs调节T6SS的表达、组装和效应蛋白活性，将环境变化转化为竞争性反应，从而塑造微生物群结构和病原体定植。通过系统地描绘信号感知与T6SS释放之间的这种调控耦合，本文为理解病原菌在肠道中的定植机制提供了理论框架，并为预防和控制肠道感染提供了新的视角。

章节摘录

T6SS的功能多样性：适应性进化的基础

自2006年被描述以来，T6SS被发现是一种广泛的分泌系统，涉及细菌竞争、宿主相互作用、定植和致病性（Mougous等人，2006；Pukatzki等人，2006）。尽管其核心结构具有广泛的保守性，但不同细菌物种中的T6SS表现出显著的功能多样性。在与肠道相关的细菌中，不同的T6SS亚型参与了细菌间的竞争、生物膜相关功能以及营养物质的处理

TCS–T6SS调控轴：将环境感知与细菌竞争联系起来

最近的研究揭示了TCSs和T6SS之间存在广泛的调控联系，表明细菌如何将环境信息转化为竞争性或毒力相关的分泌程序。在这篇综述中，这些调控机制被分为两类：直接转录调控和通过中间调控网络介导的间接调控（图4）。表1总结了肠道相关情况、TCS组件、环境信号和T6SS的关系

总结与展望

TCSs通过直接和间接调控机制将环境感知与T6SS介导的细菌攻击和防御联系起来。磷酸化的响应调节因子可以直接结合T6SS相关的启动子，或通过中间转录因子、调节RNA和第二信使级联发挥作用。这样的调控机制使单个TCS能够对不同的信号产生不同的T6SS输出，而多个TCS可以共同作用于同一T6SS位点以产生影响

未解决的科学问题

尽管在表征TCS依赖的T6SS调控方面取得了实质性进展，但仍有一些基本问题尚未解决，这些问题是未来研究的关键方向。

体内的调控机制在很大程度上仍不为人所知。大多数机制证据来自简化的体外系统，包括转录报告基因、突变体比较、蛋白质表达检测和短期细菌竞争实验（Storey等人，2020；Wang等人，

作者贡献

郭荣娴、耿云腾和丁凯共同构思并设计了这篇综述文章。耿云腾和郭荣娴撰写了初稿。耿云腾、郭荣娴和陈松标共同构思并设计了图表。所有作者都阅读并批准了本文的内容。

CRediT作者贡献声明

郭荣娴：撰写－审稿与编辑，撰写－初稿，可视化；丁凯：撰写－审稿与编辑，资金获取；陈松标：撰写－审稿与编辑，可视化；耿云腾：撰写－初稿，可视化。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金（32072771）、教育部动物病原体与生物安全重点实验室开放基金、河南省科技研究与发展计划联合基金（252301420071）以及河南科技大学博士研究生启动专项资金（13480110）的支持。

耿云腾|陈松标|丁凯|郭荣娴

河南科技大学动物科学技术学院功能微生物学与动物健康实验室，中国洛阳471003