神经同步性与吗啡奖赏相关的振荡特征在前额叶-边缘系统通路及前额叶-海马通路中的表现

《Neurobiology of Learning and Memory》：Neural synchrony and oscillatory markers of morphine reward in prefrontal–mesolimbic and prefrontal–hippocampal pathways

　　

摘要

前边缘皮质（PrL）在与奖励相关的记忆过程中起着关键作用。虽然它与腹侧被盖区（VTA）和阿蒙角1（CA1）的功能性相互作用与奖励回路有关，但在吗啡相关记忆表达期间这些区域之间的具体振荡动态仍知之甚少。在这项研究中，从PrL、CA1和VTA记录了局部场电位（LFPs），以探讨吗啡诱导的条件性位置偏好（CPP）大鼠模型中的PrL-CA1和PrL-VTA通路。记录了预处理和后处理（表达）阶段的电位变化。通过一致性分析和格兰杰因果关系（GC）分析来评估这些通路之间的功能同步性和信息流向。比较处理盐水和大鼠在后处理阶段的相对功率发现，VTA的所有LFP子带都发生了显著变化。一致性分析显示，在表达阶段PrL-VTA同步性显著增加，特别是在θ和α频段。相比之下，PrL-CA1通路在两个阶段内的一致性没有变化。此外，GC分析表明出现了特定的频段方向性变化：PrL-VTA通路的δ频段因果关系显著增强，而从PrL到CA1的δ、β和低γ频率的信息流则显著减少。这些结果表明，吗啡相关奖励记忆的表达通过增加的功能同步性和双向信息流招募了PrL-VTA通路，而整体的PrL-CA1一致性未受影响。这些发现突显了奖励条件反射和记忆检索背后的特定通路振荡动态。

引言

药物成瘾与持续寻求药物的行为和复发倾向等认知特征相关，因此被认为是一种脑部疾病（Xu, Chen, Li, Xing, & Lu, 2019）。从生理学角度来看，接触吗啡等奖励性物质会显著影响大脑的奖励和记忆回路。这主要是由于多巴胺释放的变化以及这些神经区域的突触可塑性的发展，从而促进了强烈的情境-奖励关联的形成（Hyman, Malenka, & Nestler, 2006）。

腹侧被盖区（VTA）位于中边缘通路中，负责大脑的奖励相关功能和基于动机的行为（Alcaro, Huber, & Panksepp, 2007）。成瘾性药物导致多巴胺信号从VTA发出，从而支配对其他区域（如内侧前额叶皮质mPFC）的传入神经元（Juarez & Han, 2016）。药物注射在中边缘区域（如VTA和PFC）引起的谷氨酸能和GABA能突触传递的变化被称为药物诱导的突触可塑性（Lüscher & Malenka, 2011）。PFC参与了药物成瘾的两个方面，即奖励寻求和冲动性（Perry et al., 2011）。PFC的不同亚区参与了药物成瘾。VTA的主要投射之一是mPFC区域（Han et al., 2017），它是认知、动机和情绪过程的有效结构（Xu et al., 2019）。在mPFC的一个称为前边缘皮质（PrL）的区域中，观察到吗啡暴露导致锥体神经元的抑制性突触传递减弱，从而增强了奖励效应（Jiang et al., 2021）。一项研究揭示了PrL-VTA投射在类似焦虑的行为中的有效性（S. R. Zhang et al., 2024）。由促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）调节的多巴胺能神经元从VTA投射到PrL，在应激引起的药物寻求结果以及可卡因滥用大鼠的复发中起作用（Vranjkovic et al., 2018）。这些研究表明，PrL-VTA通路中的协调神经活动在奖励处理和药物滥用中起着重要作用。

海马体（HIP）是一个参与空间记忆和情境学习的脑区（Anand & Dhikav, 2012）。对于有吗啡摄入经验的人来说，环境线索显著减少了HIP中称为阿蒙角1（CA1）的一个亚区的细树突棘的数量（Fakira, Massaly, Cohensedgh, Berman, & Morón, 2016）。另一项研究表明，CA1中的D2多巴胺受体在吗啡引起的CPP情况中起着重要作用（Haghparast et al., 2013）。HIP与其他脑区（如PFC）之间的通路在药物相关行为中起着关键作用，使HIP成为情境-奖励关联的有效结构（Canales, 2016）。由于PrL与CA1-Subiculum区域之间的投射，PrL的展示性锥体神经元受到抑制（Nakamura, Katayama, & Kawakami, 2010）。在一项研究中，由于PrL从腹侧CA1的谷氨酸能投射，观察到由情境引起的药物寻求行为再现（N. Wang et al., 2018）。总体而言，这些发现强调了PrL-CA1通路在奖励条件和相关联中的关键作用。

为了研究这些网络动态，本研究使用了局部场电位（LFP）记录进行频域分析。LFP被广泛用于评估大脑如何处理奖励和联想学习（Fattahi, Modaberi, Eskandari, & Haghparast, 2023）。具体来说，为了有效比较大脑网络对吗啡条件反射的反应，使用了一致性分析来评估同步变化。此外，还采用了格兰杰因果关系分析来研究这种同步的方向性。先前的研究表明，PrL-VTA通路在吗啡暴露的奖励相关结果中起重要作用，而PrL-CA1通路主要参与奖励条件的情境记忆方面。鉴于这些神经网络的不同功能，比较它们在条件反射表达期间的协调活动可能提供有关奖励记忆不同方面的有价值信息。因此，本研究旨在比较吗啡诱导的条件性位置偏好（CPP）后处理表达阶段中PrL-CA1和PrL-VTA通路的神经同步性。

部分片段

实验动物

本研究共使用了31只大鼠，均为成年雄性Wistar大鼠，体重在200至250克之间。考虑到大鼠的正常饲养条件，维持环境的温度约为23±1°C，光照/黑暗周期为12:12。在此条件下，所有大鼠都可以无限制地获取食物和水。所有实验工作均符合《实验室动物护理和使用伦理指南》的要求。

吗啡诱导的条件性位置偏好

本研究评估了由吗啡引起的位置偏好的变化。如图3所示，盐水组在两条通路（PrL-CA1 [t = 0.6071, P = 0.5703, d = 0.3505）和PrL-VTA [t = 0.6672, P = 0.5342, d = 0.3852]）中的CPP评分均没有显著变化，这意味着盐水对位置偏好的发展没有影响。然而，在接受吗啡处理的大鼠中，PrL-CA1的CPP评分显著提高 [t = 10.76, P < 0.0001, d = 4.8120]，PrL-VTA也是如此。

讨论

本研究通过记录包含三个神经元区域（PrL、CA1和VTA）的LFP来评估与吗啡诱导的奖励条件反射和记忆相关的电生理后果。对于PrL-CA1和PrL-VTA通路，提供了两种可比的注射条件（吗啡和盐水），并在3天条件反射阶段之前和之后记录了LFP，以评估条件性位置偏好的表达。

CRediT作者贡献声明

Mahdi Abbasi： 形式分析、数据管理。 Masoud Seddighfar： 写作 - 原初草稿、方法学。 Habib Karimian-Sani-Varjovi： 写作 - 审稿与编辑、形式分析。 Abbas Haghparast： 写作 - 审稿与编辑、监督、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。