《Neurochemistry International》：Neonatal sevoflurane exposure disrupts oligodendroglial development and TGF-β-associated signaling in the prefrontal cortex and hypothalamus, with persistent behavioral deficits
编辑推荐：
•新生儿七氟烷暴露会产生持续的运动和社会行为缺陷。•少突胶质细胞异常持续存在于内侧前额叶皮层（mPFC）和下丘脑。•七氟烷减少髓鞘碱性蛋白（MBP）丰度和区域转化生长因子 -β1（TGF-β1）免疫反应性。•转录组学表明 TGF-β通路基因集受到相对抑制。•鼻内给予 TGF-
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新生儿七氟烷暴露会产生持续的运动和社会行为缺陷。
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少突胶质细胞异常持续存在于内侧前额叶皮层（mPFC）和下丘脑。
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七氟烷减少髓鞘碱性蛋白（MBP）丰度和区域转化生长因子 -β1（TGF-β1）免疫反应性。
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转录组学表明 TGF-β通路基因集受到相对抑制。
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鼻内给予 TGF-β1 部分改善了长期行为结果。
引言
全身麻醉对于婴儿和幼儿的诊断手术和程序不可或缺。临床和临床前证据持续引起了对脑发育敏感期重复或长时间麻醉暴露的担忧 1, 2, 3, 4。七氟烷因其起效快和恢复快而在儿科麻醉中广泛使用，最近的临床工作继续评估吸入麻醉后的神经发育结果 5。在实验模型中，重复的新生儿七氟烷暴露与运动、认知和社会行为的持续异常有关 6, 7, 8。更广泛的临床前证据同样支持发育性麻醉暴露的持久神经行为影响 9, 10。连接早期暴露与后来功能缺陷的生物学过程仍未完全定义，并且可能涉及多种神经和胶质细胞机制 8, 11, 12。
关于发育性麻醉神经毒性的研究主要集中在神经元凋亡、突触功能障碍和神经递质信号传导上。然而，少突胶质细胞谱系细胞对于出生后大脑成熟、快速轴突传导、代谢支持和回路细化也至关重要 13, 14, 15。因此，早期发育期间少突胶质细胞谱系进展或髓鞘相关蛋白的破坏可能具有持久的功能后果。与此可能性一致，新生儿七氟烷暴露与少突胶质细胞成熟改变、髓鞘形成不良以及发育中的少突胶质细胞在时间和空间上的模式化变化有关 16, 17, 18, 19, 20。相关异常是否发生在皮层和下丘脑区域，并在暴露期后立即持续存在，目前尚未得到充分表征。
TGF-β信号传导通过对神经和胶质细胞的背景依赖性效应，调节中枢神经系统发育和稳态。在少突胶质细胞谱系中，TGF-β相关信号传导已被涉及细胞周期退出、成熟、髓鞘形成和再髓鞘化 21, 22, 23, 24。TGF-β1 还在大脑中发挥更广泛的神经保护和免疫调节作用 25, 26, 27。鼻内 TGF-β1 可以到达大脑并产生中枢效应 28, 29，而 RepSox 已被用于体内干扰 TGF-β受体 I/ALK5 相关信号传导 30。尽管如此，TGF-β相关信号传导、少突胶质细胞发育和长期行为之间的关系尚未在新生儿七氟烷模型中得到充分检查。
因此，我们检查了从 P6 到 P8 重复七氟烷暴露后的行为、转录组学、少突胶质细胞和 MBP 相关变化。在早期和晚期时间点评估了 mPFC 和下丘脑，并使用药理学干预以确定鼻内重组小鼠 TGF-β1 是否与改善的行为结果相关。途径水平的发现结合 TGF-β相关信号传导背景进行解释，并与区域蛋白和药理学证据相结合。
章节摘要
动物和实验组
妊娠第 15-18 天的 C57BL/6 小鼠从北京维通利华实验动物技术有限公司（中国北京）获得，允许自然分娩，并将出生当天定为 P0。包括雄性和雌性后代；实验在混合性别队列中进行，未设计用于性别分层分析。动物在 24 °C 和 50-70% 湿度下维持，处于 12 小时光/暗循环中，随意获取食物和水。治疗
结果
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新生儿七氟烷暴露损害幼年小鼠的运动协调和社会行为
在 P6-P8 暴露于七氟烷的小鼠在 P30-P32 进行了行为测试（图 1A）。在转棒测试中，Sevo 组的掉落潜伏期比对照组短，表明运动协调受损（图 1B）。在连续三天的平衡木测试中，暴露于七氟烷的小鼠出现了更多的爪子打滑，并且需要更长的时间通过木梁（图 1C-F）。这些发现
讨论
本研究识别出重复新生儿七氟烷暴露后的协调表型，包括持续的运动和社会行为异常、早期和晚期的少突胶质细胞标记物谱变化、MBP 丰度减少，以及 mPFC 和下丘脑中 TGF-β相关信号传导的趋同改变。转录组学、免疫荧光、Western blot 和药理学发现支持一个生物学上连贯的模型，其中 TGF-β相关过程有助于
局限性
几个考虑因素界定了本研究的范围。该工作使用了一种小鼠品系和暴露方案，并包括混合性别队列，因此未解决性别特异性效应 34。当前数据确立了协调的少突胶质细胞、MBP、区域 TGF-β1 和行为变化；细胞周转测定、超微结构髓鞘分析和细胞类型/受体水平研究代表了完善机制的专注下一步 33。未来将 TGF-β1 配对进行的干预研究
结论
新生儿七氟烷暴露与持续的运动和社会行为缺陷、少突胶质细胞标记物谱改变、MBP 丰度减少，以及 mPFC 和下丘脑中 TGF-β相关信号传导的趋同改变相关。鼻内重组小鼠 TGF-β1 增加了总可检测的区域配体丰度，并部分改善了行为表现，而单独使用 RepSox 重现了 Sevo 表型的某些方面。总之，这些发现支持改变的
CRediT 作者贡献声明
董源: 撰写 – 初稿，构思。顾兆亮: 调查，正式分析。刘国强: 调查，正式分析。邱健豪: 撰写 – 审阅与编辑。毕建明: 撰写 – 审阅与编辑。赵庆峰: 撰写 – 审阅与编辑。陈子怡: 撰写 – 审阅与编辑。于浩: 撰写 – 初稿，调查，正式分析。宋瑞雪: 调查，正式分析。刘艾洁: 撰写 – 初稿，构思
伦理声明
本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经青岛大学附属医院批准。（批准号 QYFY WZLL30328）
利益冲突声明
我们要确认，与提交的手稿没有已知的财务、商业、个人或机构利益冲突。任何作者之间都不存在与本研究内容相关的就业、咨询、股票所有权、酬金、付费专家证词、专利申请或注册。该研究仅由非商业性学术临床研究资助（2021 年山东省医学会临床研究资金，YXH2022ZX02085）支持。
致谢
这项工作得到了 山东省医学会 2021 年临床研究资助（YXH2022ZX02085）的支持。
于浩|董源|刘国强|顾兆亮|邱健豪|毕建明|赵庆峰|陈子怡|刘艾洁|宋瑞雪
