《Science Bulletin》：Landscaping neurodevelopment of attention-deficit hyperactivity disorder
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摘要本研究旨在利用脑性图谱框架下的全生命周期脑图谱来解析注意缺陷多动障碍（ADHD）的神经发育多样性。研究首先通过修订全球全生命周期脑图谱（n = 177,701），结合31,894例健康中国样本（包括中国脑健康影像联盟CHART的25,768次扫描和中国儿童脑发育研究CCB
摘要
本研究旨在利用脑性图谱框架下的全生命周期脑图谱来解析注意缺陷多动障碍（ADHD）的神经发育多样性。研究首先通过修订全球全生命周期脑图谱（n = 177,701），结合31,894例健康中国样本（包括中国脑健康影像联盟CHART的25,768次扫描和中国儿童脑发育研究CCBD的6,126次扫描），为270名ADHD患儿生成了基于年龄和性别参考的大脑形态百分位数评分。随后，基于各患儿百分位数评分相对于发育对照参考的偏离程度，使用基于中心点（medoid）的聚类方法对ADHD患儿进行分类，以识别ADHD"脑性图谱"异质性背后的特征组合。该脑性图谱识别出两种神经类型：小体积型（SVC-ADHD）和大体积型（LVC-ADHD）患儿，两者在性别、成像站点、孕周和母亲年龄、分娩方式以及临床症状构成方面无显著差异。SVC-ADHD患儿年龄较小、平均出生体重较低，表现为神经认知功能损害、默认模式网络内半球分化较差，以及更多与有机体发育过程相关的基因表达，且更多存在孕期风险因素（如母亲被动吸烟）。相比之下，LVC-ADHD患儿年龄较大，表现出更明显的情绪和行为损害，其语言、躯体运动及认知控制网络表现为较差的半球专业化分化。LVC-ADHD的遗传学发现不那么显著，仍属探索性结果，主要与神经发生相关。本研究描绘了ADHD的"脑性"特征，反映了遗传、孕期及后期生活因素组合形成的不同发育图谱，暗示了未来精准医学转化的临床潜力。
引言
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的、高度异质性的神经发育障碍，主要受遗传与环境交互作用的驱动[1, 2]。该疾病影响全球约5%至7%的儿童人群[3, 4]。根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5），ADHD的症状必须与发育水平不一致[5]。各国临床指南也强调了年龄特异性干预策略的重要性[2]。然而，当前的临床实践主要基于主观评估，而非客观的、与发育水平对齐的标准。这一差距在很大程度上源于对ADHD群体神经发育机制了解的不足。
神经影像学研究试图阐明这些神经发育特征。由于ADHD群体存在显著的个体差异，这些研究在实现临床转化方面面临重大挑战。部分研究尝试根据潜在的病理生理机制（包括症状、气质和认知）对ADHD亚型进行分类，以推动临床转化[6, 7, 8]。然而，这些评估因其行为导向而受到限制，不足以揭示神经生物学基础。相比之下，神经影像学研究利用磁共振成像（MRI）评估组织体积[9]、皮层厚度[10]、任务[11]及静息态[12, 13, 14]下的功能活动，或脑电图（EEG）[15, 16]，将ADHD群体分为多种亚型，这些亚型在症状、行为、情绪、认知、基因表达谱甚至治疗反应方面表现出不同的模式。这些发现支持了ADHD包含具有不同神经发育机制的亚型的假说，为解决其固有的异质性提供了有前景的途径。然而，缺乏可靠且全球一致的神经发育偏离度规范性度量指标，限制了此类研究向人群层面的推广，阻碍了相关机制的识别。
本研究通过将遗传和环境数据整合到ADHD发育人群神经科学的脑性图谱框架中（图1）[17, 18, 19]，旨在解决上述局限。与近期研究[9, 10, 20]不同，我们的"脑性图谱"整合了源自最大规模人群神经影像数据（n = 209,595）的全生命周期脑图谱[21, 22, 23]，为跨发育样本中个体和聚类的比较提供了更标准化且稳健的方法学。因此，我们的发现在采用此方法对不同人群进行研究的各项工作中具有可比性，从而增强了临床应用潜力。此外，这种整合利用人群水平的先验信息，提高了我们建模结果的外部效度[24]。除了影像衍生ADHD亚型中症状、行为层面及半球间通讯功能层级的相关性之外（部分初步结果已在我们的先前报告中展示，见[25]），我们还整合了全基因组基因分型数据与孕期、围产期及产后的环境暴露数据，以阐明ADHD异质性的遗传和环境起源。该方法勾勒出一个初步的脑性图谱，用于理解神经发育机制，并为未来的转化研究提供了一个可能具有参考价值的框架。
章节摘要
材料与方法
本研究设计为一项发育人群神经科学研究（图1）。我们在脑性图谱框架内实施该设计。该框架的核心是从三个维度表征神经发育过程，包括神经生物学行为分化、全生命周期发育和皮层梯度。我们首先构建了全生命周期脑图谱作为ADHD患儿的健康参考，然后结合遗传和环境关联方法
脑健康特征与组间差异
本研究纳入270例ADHD患者（6-17岁，210名男性，60名女性）和127例典型发育对照（TDC，54名男性，73名女性），在文化背景、成像站点和序列方面进行了匹配（见表1的人口学和临床特征）。神经影像分析显示，经FDR校正后，ADHD组与TDC组在6项全局或34项区域表型的原始指标上无显著差异（|Cohen's d|：0.004-0.260；在线图S2a）。
然而，一种独特的模式浮现出来
讨论
所提出的脑性图谱将源自最新人类全生命周期脑图谱的个体化规范性百分位数评分应用于特征明确的儿童ADHD样本，并在人群神经科学框架内整合了结构神经影像、神经认知、功能连接、遗传和孕期环境数据。该研究识别出两种神经发育特征不同的ADHD类型，其特征表现为皮层体积偏离呈相反轨迹。SVC-ADHD
结论
该脑性图谱识别出两种规范性体积偏离方向相反的ADHD类型。SVC-ADHD总体上与神经发育延迟图谱一致，其特征为广泛负体积偏离、更强的执行功能障碍以及更显著的遗传和孕期风险关联。LVC-ADHD表现出正向体积偏离，伴随更明显的情绪和行为损害以及独特的多层次功能
致谢
本研究受以下项目资助：脑科学与类脑智能技术-国家重点研发计划（2021ZD0200500）、国家"十四五"重点研发计划（2024YFC3308300）、国家自然科学基金委员会（82501849、82271575、81873802、81571340及81220108014）、中国博士后科学基金（2023M740147）、首都卫生发展科研专项（CFH 2022-2-4114）以及中央高校基本科研业务费
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