《Frontiers in Endocrinology》：Longitudinal clinical trajectories and vascular–inflammatory–neurophysiological associations in diabetic peripheral neuropathy: an exploratory analysis of a TENS-treated cohort
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背景：经皮神经电刺激(TENS)被用作糖尿病周围神经病变(DPN)的辅助治疗，但患者间的长期临床轨迹差异显著。与这些不同轨迹相关的生物学特征尚未完全阐明。本研究旨在识别纵向临床轨迹模式，并探讨其与血管、炎症及神经生理学指标的相关性。方法：研究分析了接受标准化T
背景：经皮神经电刺激(TENS)被用作糖尿病周围神经病变(DPN)的辅助治疗，但患者间的长期临床轨迹差异显著。与这些不同轨迹相关的生物学特征尚未完全阐明。本研究旨在识别纵向临床轨迹模式，并探讨其与血管、炎症及神经生理学指标的相关性。方法：研究分析了接受标准化TENS治疗的685例DPN患者的前瞻性24个月数据，采用整合分析框架，包括潜类别增长分析、弹性网络特征选择、贝叶斯网络分析、基于模型的反事实模拟、纵向混合效应模型及时间滞后分析。结果：共识别出三种纵向轨迹类别：良好改善型(29.9%)、中度改善型(42.0%)和持续性高负担型(28.0%)。在随后的二分类分析中，前两类合并为改善组，持续性高负担类为非应答组。在互补分析中，ABI、IL-6和SNCV是与轨迹分类最一致相关的变量。贝叶斯网络分析识别出血管、炎症、神经生理学与轨迹相关变量之间的条件依赖性。基于模型的反事实模拟显示，在分别假设仅干预ABI、ABI联合IL-6、以及ABI联合IL-6与SNCV的情况下，持续性高负担型的估计概率逐步降低；模型估计概率从观察基线时的42.7%分别降至34.2%、21.8%和11.5%。纵向混合效应和时间滞后分析显示ABI、IL-6、SNCV与GCS之间存在大体一致的时间关联。敏感性分析（包括排除SNCV的复合结局）产生了相似的轨迹分类。结论：在接受TENS治疗的DPN患者中观察到了不同的纵向临床轨迹。ABI、IL-6和SNCV与轨迹分类和纵向GCS测量结果持续相关。网络和反事实分析提供了这些领域间关系的基于模型的描述，但并未确立因果效应或干预个体因素的临床获益。这些发现可能有助于为研究DPN长期轨迹的多领域决定因素提供参考。
**论文解读：基于多维度整合分析框架的糖尿病周围神经病变患者经皮神经电刺激治疗纵向临床轨迹研究**
**一、研究背景与问题提出**
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，影响近半数糖尿病患者，是导致慢性神经病理性疼痛、感觉缺失和功能障碍的主要原因。经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS）被用作DPN症状的辅助性非药物治疗手段。然而，不同患者在接受相同TENS治疗方案后的长期临床反应存在显著差异：部分患者获得持续改善，而另一些患者即便遵循相同治疗流程仍承受高症状负担。既往研究主要聚焦于基线特征（如血糖控制水平和电生理指标）与临床结局的关联，但单一时间点的基线评估难以捕捉随访期间血管、炎症及神经生理学领域的动态变化。DPN涉及多生物系统的功能异常，孤立评估单一领域可能无法完整反映这些指标随时间的相互关系。因此，研究人员利用685例接受标准化TENS治疗DPN患者的前瞻性24个月数据，开展了一项探索性研究，旨在识别异质性临床轨迹，考察血管、炎症及神经生理学指标与这些轨迹的关联，并通过网络分析阐释其统计依赖性，为后续验证性研究提供假设依据。
**二、主要技术方法概述**
本研究对来自邢台医学高等专科学校第二附属医院的前瞻性单中心观察性队列（2022年1月至2024年3月纳入，最终分析685例）数据进行了多层级整合分析。核心技术流程包括：（1）基于重复测量的复合总分（Global Composite Score, GCS）进行潜类别增长分析（latent class growth analysis, LCGA）以识别纵向轨迹亚组；（2）采用弹性网络（Elastic Net）回归筛选与非应答轨迹相关的基线特征，并辅以t-SNE可视化、层次聚类及置换特征重要性评估；（3）应用最大最小爬山（Max-Min Hill-Climbing, MMHC）算法进行贝叶斯网络结构学习，结合马尔可夫毯分析与序列中介分析；（4）基于Pearl的do-演算进行模型化反事实模拟；（5）构建纵向线性混合效应模型（linear mixed-effects model, LME）验证轨迹类别与时间变化生物学指标及GCS的动态关联，并进行多项预设敏感性分析。
**三、研究结果**
**1. 纵向轨迹模式识别与多维症状异质性**：LCGA基于24个月内重复测量的GCS确定了三种不同的轨迹类别——良好改善型（n=205，29.9%，持续上升趋势）、中度改善型（n=288，42.0%，前12个月改善后趋于平台期）和持续性高负担型（n=192，28.0%，GCS随时间进行性下降）。标准化疼痛、症状、感觉神经传导速度和生命质量指标的纵向谱进一步表征了不同轨迹类别间的多维差异。在排除SNCV的电生理学免费复合评分的预设敏感性分析中，分类一致率达92.6%（Cohen's κ=0.915，P<0.001），表明轨迹结构高度稳定。
**2. 轨迹类别间的基线表型差异**：基线特征在三种轨迹间存在显著差异。与良好改善型相比，持续性高负担型表现出更高的HbA1c水平（8.3%±1.4% vs. 7.4%±0.9%，P<0.001）、更长的糖尿病病程（14.5 vs. 9.0年，P<0.001）、更高的胰岛素使用比例（48.4% vs. 33.2%，P=0.006）、升高的炎症指标（IL-6：4.95 vs. 2.30 pg/mL；NLR：2.80 vs. 1.95）以及更差的血管状态（ABI：0.98±0.14 vs. 1.09±0.09，下肢动脉斑块及糖尿病视网膜病变患病率更高）。神经电生理方面，持续性高负担型基线SNCV（36.1±4.8 m/s）和腓肠神经感觉神经动作电位波幅（3.1±1.4 μV）更低，混合型感觉运动表型占比更高（77.1% vs. 49.3%），而疼痛型DPN比例反而低于良好改善型（48.4% vs. 79.0%）。治疗依从性在组间无显著差异（P=0.733）。
**3. 机器学习特征选择与稳定性评估**：将前两类合并为改善组（n=493）后，以持续性高负担型作为非应答组（n=192）进行弹性网络回归，选择出与分组关联的变量集。较高的ABI、SNAP波幅、SNCV和SF-36躯体健康总分与改善组相关；而IL-6、NLR、hs-CRP和较长糖尿病病程与非应答组相关。置换检验表明ABI是最重要的特征，其次是IL-6、SNAP波幅和NLR。
**4. 概率网络拓扑与序列通路中介分析**：贝叶斯网络结构学习构建了包含23个节点和31条有向边的共识有向无环图（directed acyclic graph, DAG）。持续性高负担轨迹节点的马尔可夫毯包括IL-6、NLR和SNCV。序列中介分析显示，基线ABI与持续性高负担轨迹会员的总关联为β=0.74（95% CI: 0.55-0.95），其中直接成分占24.3%，间接成分合计占75.7%；最大的独立间接路径是ABI→IL-6→SNCV的连续通路（β=0.37，占全部关联的50.0%）。该结果反映了统计间接关联而非因果关系。
**5. 模型化反事实风险模拟**：在观测状态下，持续性高负担轨迹的模型估计概率为42.7%。将ABI设定至正常范围后此概率降至34.2%；同时干预ABI和IL-6时降至21.8%；同时干预ABI、IL-6和SNCV时进一步降至11.5%（绝对差异?31.2个百分点；相对差异73.1%；OR=0.27）。这些估计为模型隐含的反事实差异，不应视为治疗效果。
**6. 纵向一致性与敏感性分析**：混合效应模型显示，持续性高负担类别的GCS显著较低（β=?4.82），时间×类别交互项为负（β=?1.48，P<0.001），即随着时间推移该组改善幅度明显减小。纵向ABI、IL-6、SNCV均与GCS显著相关（β分别为6.74、?0.89和0.42，均P<0.001）。排除中度改善类别的极端类别敏感性分析中，交互项系数增加至?1.94；不同GCS加权方案下主要纵向关联方向和显著性保持一致；时间滞后分析显示ABI变化于0–6个月最明显、IL-6在6–12个月、SNCV在12–18个月、GCS在后期出现分化。动态方差分解估计GCS总变化量中ABI、IL-6、SNCV的贡献分别占21.2%、44.2%和34.6%。
**四、讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究识别出DPN患者接受TENS治疗后的三种异质性纵向轨迹，其与血管（ABI）、炎症（IL-6）和神经生理（SNCV）指标异常的组合密切相关，而非单一临床指标能决定。ABI作为非侵入性且易获取的指标具有风险分层价值。网络与反事实分析的主要价值在于为多领域干预研究提供假设，而非确立临床效应。本研究的优势包括多方法交叉验证和24个月重复动态评估，但存在单中心观察设计、无对照分组、SNCV与复合终点间数学耦合的可能性及模型依赖等不足。结论强调：ABI、IL-6和SNCV与持续性高症状负担存在一致关联，但这些发现描绘的是统计与时间关系，并不构成已证实的因果通路或治疗效果；未来仍需独立队列和前瞻性对照研究验证这些指标对识别具有持续症状负担风险患者的实用价值。该论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。
