综述：性激素在未定带核中的作用：阿尔茨海默病记忆与情绪功能障碍中性别差异的新视角

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Sex hormones in the nucleus incertus: a novel perspective on sex/gender differences in memory and mood dysfunction in Alzheimer’s disease

　　

约60%的美国阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者为女性。越来越多的证据表明，性激素（尤其是雌激素）在女性比男性更易患AD中发挥作用。多种脑干信号通路以及多种神经肽调节因子及其受体参与AD病理和治疗可能性。然而，关于性激素对情绪和认知的调节作用如何与这些脑干系统相互作用的研究有限。本综述旨在探讨未定带核（nucleus incertus，NI）中的松弛素-3/松弛素家族肽受体3（relaxin-3/relaxin-family peptide receptor 3，RLN3/RXFP3）系统与性激素影响在AD中的可能联系，以鼓励进一步研究性激素如何调节该通路并导致疾病风险和进展的性别差异。了解基于激素的干预措施（如激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）和激素避孕药（hormonal contraceptives，HC））如何影响NI RLN3/RXFP3信号传导，可能为这些治疗如何减缓AD相关认知衰退提供新的见解。希望这一数据和概念的综合将推动对这些回路的详细研究，并支持制定更能反映AD痴呆异质性的性别/社会性别知情治疗策略。

1 阿尔茨海默病：全球负担与知识空白

1.1 神经病理学特征

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的痴呆原因，给公共卫生系统带来沉重负担。临床上表现为渐进性认知衰退，常伴焦虑、抑郁等神经精神症状。美国约700万65岁以上老年人患有AD相关痴呆，预计2060年将达1400万。神经病理上，AD以淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结为特征，这些病理改变破坏神经元通讯和网络。现有药物效果有限，不能改变疾病生物学进程。AD在男女之间存在显著差异：女性占确诊病例近三分之二，认知下降更快、病理负荷更重。遗传因素如载脂蛋白E ε4等位基因（APOE ε⁴）对女性影响更强。激素状态、脑结构性别差异及社会文化因素也可能参与，但确切生物学通路尚未阐明。

1.2 脑干-边缘系统的作用

既往AD研究多聚焦前脑（海马、皮层），但脑干核团在AD早期即受累。蓝斑核、中缝核分别调节唤醒/注意和情绪，可显示Braak I–II期AD相关病理。未定带核（NI）通过直接/间接调节隔海马系统、杏仁核和皮层，参与控制唤醒、应激反应、情绪和记忆。NI主要含长投射GABA能神经元，表达松弛素-3（RLN3）、神经调节素-B和胆囊收缩素等神经肽。其投射至海马、下丘脑、前额叶皮层和杏仁核。啮齿类研究表明，NI通路调节唤醒、应激、摄食、睡眠-觉醒及学习记忆相关的海马θ节律。应激激活NI神经元并升高RLN3产生；RLN3经Gi/o蛋白偶联受体RXFP3改变情绪和认知相关神经网络，这些功能在AD早期即受扰。最近人类NI中鉴定了RLN3表达神经元，支持NI系统参与人类记忆和情绪调节。NI相关脑干-边缘系统对性激素敏感，且RLN3表达存在性别差异，慢性应激和饮食条件下有性别依赖性行为和内分泌反应。因此，NI RLN3/RXFP3信号改变可能影响脑干神经调节通路对AD早期变化的应答，导致疾病进展模式的性别差异。

2 性别/社会性别差异

2.1 临床表现

美国目前约60%AD患者为女性，女性终生AD风险为1/5，男性为1/10。除寿命较长外，其他因素也加剧患病率差异。女性在AD早期言语记忆强于男性，常导致诊断延迟；但一旦进入轻度认知障碍（MCI）阶段，女性向痴呆阶段认知恶化更快。女性在AD进展前后更易出现抑郁、焦虑等神经精神障碍，增加诊治难度。

2.2 神经病理学

女性AD患者携带更多皮质tau神经原纤维缠结，且Aβ与tau关联更强。女性皮层变薄更显著、海马体积更小、全脑萎缩更重。APOE ε⁴对女性脑结构和代谢的破坏强于男性。功能方面，MCI进展为AD的女性表现出θ频段低频功率增加，且与快速进展和更严重的认知及脑改变相关。这些模式表明性别/社会性别是AD风险和轨迹的重要决定因素。

2.3 类固醇激素在AD发病机制中的作用

类固醇激素如雌二醇（E2）、孕酮和睾酮具有神经保护作用，通过调节海马、杏仁核和前额叶皮层影响认知。E2水平随衰老急剧下降（女性突出，男性也存在）。老年男性仍可通过芳香化产生E2，故其E2水平高于绝经女性。低睾酮与男女中磷酸化tau增加有关。45岁前经历手术或自然绝经增加MCI和痴呆风险。激素避孕药（HC）抑制内源性卵巢激素并引入合成激素，其对AD风险的研究结果不一（降低或无影响）。目前多数文献关注性激素对皮层、杏仁核和海马的作用，而脑干回路的研究有限。MCI男性中海马-脑干连接显著强于女性，但性激素对脑干系统的影响尚不清楚。

3 NI RLN3/RXFP3信号通路：对AD的影响

3.1 NI被神经源性应激激活并受AD相关神经病理影响

NI参与唤醒、运动、焦虑样行为、学习记忆和睡眠。神经源性应激激活NI神经元。NI神经元大部分为GABA能，少数为谷氨酸能。RLN3表达受应激和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）调节，RLN3阳性神经元表达CRH受体1（CRHR1）。最近人类NI中RLN3阳性神经元内出现tau病理共定位。RLN3通过RXFP3抑制海马生长抑素（SOM）中间神经元，后者在AD中最早丢失。海马齿状回缺失RXFP3导致空间记忆损害。使用RXFP3选择性激动剂可减少焦虑和抑郁样行为，刺激可增强海马θ活动和记忆，而拮抗剂阻断这些效应。然而该系统存在性别差异，药物反应在雌雄动物中不同。当前肽类化合物外周给药脑内渗透差，小分子候选尚未达到合适的亲和力和选择性，但结构分析和配体工程有望开发新化合物。

3.2 RLN3水平、动情周期、绝经与AD之间的关系

雌性大鼠NI中RLN3 mRNA水平随动情周期波动，在发情前期（E2峰值）最低。NI神经元表达雌激素受体ERα、ERβ和G蛋白偶联受体1（GPER1），其中GPER1最丰富。约33%的1型NI神经元被E2抑制。绝经期E2下降可能改变人类NI RLN3水平和神经元活性。多模态脑成像提示女性AD临床前期与围绝经期内分泌转变同步。此外，女性与男性AD患者血浆RLN3水平均显著低于同性别非痴呆对照，进一步提示RLN3信号与AD相关。

4 AD病理和治疗中的性别/社会性别差异

4.1 性别特异性AD生物标志物和治疗

女性AD患病率更高，且临床和神经病理表现与男性不同，因此需要考虑激素背景的干预措施。激素替代疗法（HRT）的效应受剂量、类型、给药途径、用药时间、年龄及APOE ε⁴携带状态影响。绝经期早期启动HRT可能起神经保护作用，而65岁后启用可能无效或有害（如加速tau积累）。但低剂量透皮E2可能降低65岁以上女性痴呆风险。联合雌激素和孕激素的HRT在老年女性中有负面报道。HRT对APOE ε⁴携带者有益，可改善记忆并增加杏仁核和海马体积。RLN3/RXFP3信号系统因对激素状态敏感，可能成为性别特异性生物标志物。进一步研究应明确内源、外源和合成激素如何改变人类NI RLN3/RXFP3信号，从而为针对激素状态的靶向治疗提供依据。

4.2 NI RLN3/RXFP3系统在AD中的性别/社会性别差异——未来方向

目前尚无研究在验证性AD动物模型中评估NI功能及RLN3/RXFP3信号。需要开展性别分层空间转录组学、NI网络靶向操纵及环路分析，以理解AD病理对该系统的影响及记忆维持或衰退中的性别差异。临床方面，应使用fMRI结合适当NI标志物，检测患者脑脊液和血浆RLN3水平，并开展死后脑区研究。将神经精神症状与NI标志物（包括RLN3）的中央和外周水平相关联，将有助于理解认知衰退和共病行为变化。同时必须评估性别和激素变化的影响，以开发更符合AD易感性和进展性别差异的治疗策略。