《Frontiers in Oncology》：Adjuvant therapy in chromophobe renal cell carcinoma: current evidence and unmet needs
摘要
目的：嫌色性肾细胞癌（chromophobe renal cell carcinoma, chRCC）是一种罕见的肾癌亚型，其生物学和临床特征与透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）显著不同。虽然辅助治疗在ccRCC中已取得进展，但chRCC在临床试验中常被排除或研究不足，导致缺乏足够的组织学特异性数据来指导术后治疗。本研究旨在总结并批判性评估chRCC辅助治疗的当前证据，强调文献中存在的局限性，并确定未来研究的优先事项。
方法：使用PubMed和Google Scholar进行文献回顾，检索词包括“Carcinoma, Renal cell, Chromophobe, RCC, adjuvant, treatment, postoperative therapy, kidney cancer”。检索限定于近10年，纳入从III期试验到病例报告的各种研究设计，这些研究专门针对chRCC而非将其笼统归入非透明细胞肾细胞癌。
结果：当前临床证据不支持在chRCC中常规使用辅助全身治疗。III期EVEREST试验未能证明mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）在chRCC亚组中无复发生存期的统计学显著改善。同样，ECOG ACRIN E2805试验发现，辅助性VEGFR靶向治疗（如舒尼替尼和索拉非尼）在未提供优于安慰剂的无病生存获益的同时产生了过度的毒性。免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）的数据仍局限于转移性背景，客观缓解率较低，导致证据不足且缺乏专家共识支持其在chRCC中的辅助应用。
结论：目前严重缺乏支持chRCC任何可靠辅助治疗的证据，使高风险患者在肾切除术后缺乏经过验证的治疗选择，并对从转移性透明细胞人群进行外推的一致性提出了质疑。然而，鉴于chRCC的罕见性及其相对较低的复发风险，专门的辅助随机试验可能在统计学和后勤上均不可行；优先事项应首先包括在转移性背景下确立有效的全身治疗，推进非透明细胞汇总合作或基于注册的合作研究，以及开发生物标志物驱动的患者选择。
引言
嫌色性肾细胞癌（chRCC）是非透明细胞肾细胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma, nccRCC）的一种罕见亚型，约占所有肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）的5-7%，而透明细胞型占原发性肾脏恶性肿瘤的75-85%。nccRCC包含一组异质性肿瘤，除嫌色细胞型外，还包括乳头状型、集合管型、易位相关型、髓样型和未分类亚型。这些实体在其分子驱动因素、临床行为和对治疗的反应性方面与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）表型显著不同。
局限性RCC主要通过根治性或部分肾切除术进行治愈性治疗。然而，根据风险分层，约25-50%的局限性RCC患者会发生疾病复发。虽然chRCC的预后据报道优于ccRCC，但一些研究描述了更具侵袭性的临床病程，复发率从16%到30%不等。相比之下，手术系列研究报告chRCC患者在5年时仅约4-6%和10年时6-11%发生疾病特异性事件或复发。这种风险高度集中在具有不良病理特征的少数chRCC患者亚群中：肉瘤样分化和淋巴结受累显著增加风险（报道的10年无复发生存率约为34%，而无这些特征时为91%），较高的肿瘤分期（≥ pT2b）、凝固性肿瘤坏死、较大肿瘤尺寸、小血管侵犯和阳性手术切缘同样增加风险。相反，大多数患者——即肿瘤较小、器官局限、低级别且缺乏上述特征的患者——复发风险极低。
辅助治疗旨在根除残留的微小疾病并防止转移进展。来自转移性背景下mTOR抑制剂、VEGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的数据在很大程度上指导了辅助治疗试验的设计和方向，引发了人们对这些药物在辅助治疗中应用的兴趣。
ccRCC的辅助治疗策略近年来已显著发展，尽管随机试验结果喜忧参半。在VEGFR靶向药物中，舒尼替尼在S-TRAC试验中改善了无病生存期，而索拉非尼、帕唑帕尼和阿昔替尼（ASSURE、PROTECT、ATLAS和SORCE）未显示辅助获益。辅助免疫检查点抑制同样大多为阴性结果（IMmotion010、CheckMate 914和围手术期PROSPER试验），但帕博利珠单抗在KEYNOTE-564中是显著例外，该试验改善了无病生存期，且仍是唯一一个证明总生存期显著获益（风险比0.62）的辅助RCC试验。最近，随机3期LITESPARK-022研究证明，在ccRCC患者的辅助治疗中，将贝组替凡（belzutifan，一种缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂）加入帕博利珠单抗比单独使用帕博利珠单抗显示出更高的获益，无病生存期得到改善。在迄今报道的辅助试验中，RAMPART研究（评估度伐利尤单抗联合或不联合替西木单抗）是少数同时纳入透明细胞和非透明细胞组织学类型（包括chRCC）的试验之一。虽然该联合方案在总体人群中改善了无病生存期，但非透明细胞亚型（包括嫌色性RCC）的疗效数据仍不成熟，无法就其在这些亚组中的获益得出明确结论。
大多数RCC临床试验主要集中于ccRCC，通常将nccRCC亚型合并在一起或完全排除。因此，chRCC在临床研究中代表性不足，尤其是在辅助治疗领域。这导致指导chRCC患者辅助治疗决策的数据存在未满足的需求。此外，现有证据大部分是从转移性背景外推而来，限制了其在术后情境中的适用性。
本综述旨在总结并批判性评估chRCC辅助治疗的当前证据，强调文献中的关键局限性，并确定未来研究的领域。
嫌色性RCC的生物学和临床特点
与ccRCC相比，chRCC表现出独特的生物学特征，包括频繁的mTOR通路改变，这些改变与不良预后相关并可能对mTOR抑制剂敏感。与Birt-Hogg-Dubé综合征相关的种系卵泡素（Folliculin, FLCN）突变（一种肿瘤抑制基因）易导致chRCC，通常表现为嗜酸细胞/嫌色细胞杂交肿瘤，尽管这些仅占病例的一小部分，不应被视为该亚型的普遍或定义性特征。这些FLCN肿瘤存在mTOR通路上调，强化了chRCC可能是mTOR抑制剂真正靶点的观点。这些肿瘤对VEGF靶向治疗和免疫治疗的反应也与ccRCC不同，在全身治疗中观察到疗效较为有限。散发性chRCC占绝大多数病例，在迄今为止最大规模的基因组特征研究中（n = 66），其特征为涉及TP53（约33%）和PTEN（约9%）的复发性改变。这些差异可能解释为ccRCC开发的治疗应用于chRCC时疗效有限的原因。
文献检索策略
本叙述性综述基于对PubMed和Google Scholar的结构化检索，使用“chromophobe renal cell carcinoma”、“chromophobe RCC”、“non-clear cell RCC”、“adjuvant”、“postoperative therapy”、“nephrectomy”、“mTOR inhibitor”、“VEGFR tyrosine kinase inhibitor”和“immune checkpoint inhibitor”等术语的组合。检索限制在过去十年内发表的文章；这一时间窗是刻意选择的，因为首批辅助VEGFR酪氨酸激酶抑制剂试验从2016年开始报道，因此涵盖了辅助RCC治疗的现代时代。
符合条件的研究设计从III期随机试验到II期研究、回顾性队列、病例系列和病例报告不等。将chRCC作为独立组织学类型或可识别亚组进行报告的研究，优先于将其不加区分地归入非透明细胞RCC的研究。仅涉及chRCC手术治疗而不涉及全身辅助治疗的研究被排除，同样无法提取嫌色细胞特异性数据的研究也被排除。由于辅助治疗领域的特异性证据稀缺，选定的转移性研究仅用于提供生物学和临床背景，并在全文中予以标识。作为叙述性而非系统性综述，本综合未遵循正式的PRISMA协议，也未进行正式偏倚风险评估，这是基础证据稀疏所共有的局限性。
chRCC辅助全身治疗的当前证据
在RCC中评估的辅助全身治疗总结于表1，该表显示嫌色性RCC在试验中要么被排除，要么仅以少数患者为代表，且几乎所有辅助试验均为阴性结果。提供嫌色细胞特异性疗效数据的研究（涵盖辅助和转移性两个背景）总结于表2。以下各节侧重于辅助治疗的证据；转移性背景的数据单独讨论，仅为提供背景。
表1
试验 药物（类别） 总例数 符合条件组织学 chRCC纳入（例） 主要终点：结果 参考文献
ASSURE (E2805) 舒尼替尼/索拉非尼（VEGFR-TKI） 1,943 透明 + 非透明 是（111） DFS：阴性 (12)
S-TRAC 舒尼替尼（VEGFR-TKI） 615 仅透明细胞 否 DFS：阳性；无OS获益 (10)
PROTECT 帕唑帕尼（VEGFR-TKI） 1,538 仅透明细胞 否 DFS：阴性 (11)
ATLAS 阿昔替尼（VEGFR-TKI） 724 仅透明细胞 否 DFS：阴性 (14)
SORCE 索拉非尼（VEGFR-TKI） 1,711 透明 + 非透明 是（96） DFS：阴性 (13)
EVEREST (S0931) 依维莫司（mTOR） 1,545 透明 + 非透明 是（99） RFS：总体阴性 (27, 28)
KEYNOTE-564 帕博利珠单抗（PD-1） 994 仅透明细胞 否 DFS阳性；OS阳性（HR 0.62） (18, 19)
IMmotion010 阿替利珠单抗（PD-L1） 778 透明细胞/肉瘤样 否 DFS：阴性 (17)
CheckMate 914 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 816 仅透明细胞 否 DFS：阴性 (16)
PROSPER 围手术期纳武利尤单抗 819 透明 + 非透明 是（44） RFS：阴性 (15)
RAMPART 度伐利尤单抗 ± 约790 透明 + 非透明 是（约6%） DFS/OS：进行中 (21)
LITESPARK-022 帕博利珠单抗 + 贝组替凡 1,841 仅透明细胞 否 DFS：阳性 (20)
肾细胞癌辅助全身治疗试验及嫌色组织学的代表性。DFS，无病生存期；RFS，无复发生存期；OS，总生存期；chRCC，嫌色性RCC。
表2
研究（年份） 设计 背景 chRCC（例） 干预 chRCC结局 主要局限性 参考文献
EVEREST/Gulati (2024) III期二次分析 辅助 99 依维莫司 vs 安慰剂 RFS HR 0.89，无显著性 亚组小；未按组织学设定效能 (28)
E2805/Haas (2016) III期RCT 辅助 111 舒尼替尼/索拉非尼 vs 安慰剂 无DFS获益；毒性过度 组织学混合；未按亚型设定效能 (12)
Koh (2013) II期 转移性 8 依维莫司 ORR 25%；PFS 13.1个月；OS 21.6个月 chRCC病例极少 (29)
Koshkin (2018) 回顾性 转移性 5 纳武利尤单抗 无客观缓解；部分疾病稳定 回顾性；chRCC少 (30)
KEYNOTE-427/McDermott (2021) II期 转移性 21 帕博利珠单抗 ORR 9.5% 亚组小 (31)
Hutson (2021) II期 转移性 9 仑伐替尼 + 依维莫司 ORR 44%（嫌色细胞亚组） 样本量极小 (32)
Voss (2016) II期 转移性 5 依维莫司 + 贝伐珠单抗 疾病控制有限 样本量小 (33)
Lee (2022) II期 转移性 7 卡博替尼 + 纳武利尤单抗 无客观缓解；DCR 71%（疾病稳定） 提前终止；样本量极小 (34)
Grünwald (2025) Delphi共识 辅助 — 帕博利珠单抗（专家意见） 对chRCC辅助使用的共识度低 专家意见，非试验数据 (35)
提供嫌色细胞特异性数据的关键研究总结。ORR，客观缓解率；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；DCR，疾病控制率；RFS，无复发生存期；HR，风险比。
mTOR抑制（依维莫司）在chRCC辅助治疗中的作用
使用依维莫司（一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制剂）在chRCC中具有生物学依据，该亚型经常表现出导致mTOR通路激活的改变，包括与FLCN功能障碍相关的突变。这引起了人们对评估mTOR抑制作为该亚型治疗策略的兴趣。
III期EVEREST试验（Gulati等，2024）是迄今为止评估辅助依维莫司治疗中高危复发风险RCC患者（接受根治性或部分肾切除术后）的最大规模研究。在研究人群中，99例患者具有嫌色组织学（53例接受依维莫司，46例接受安慰剂）。该试验未能证明辅助依维莫司相比安慰剂在无复发生存期或总生存期方面有统计学显著改善。此外，治疗与3级或以上不良事件发生率显著升高相关。尽管无复发生存期置信区间的下限接近1（0.89），提示在特定亚组中可能存在适度获益，但这些发现不足以支持常规使用。
总体而言，虽然在嫌色性RCC中靶向mTOR通路存在合理的生物学依据，但当前临床证据不支持在辅助治疗中使用依维莫司。现有数据受限于样本量小、研究人群异质性以及依赖转移性队列，强调需要专门的、组织学特异性的试验。有限的转移性依维莫司数据已包含在表2中，并在下文进一步讨论。
抗VEGF在chRCC辅助治疗中的作用
ECOG ACRIN E2805研究评估了舒尼替尼和索拉非尼在高危非转移性RCC患者中的辅助治疗。在111例chRCC患者中，40例接受舒尼替尼，43例接受索拉非尼，28例接受安慰剂。该试验尽管进行了剂量减量仍显示过度毒性，且未提供任何亚型特异性的结果。有趣的是，无病生存期在A组（舒尼替尼 vs. 安慰剂）中倾向于安慰剂，在B组（索拉非尼 vs. 安慰剂）中倾向于索拉非尼。这是首个研究VEGFR抑制剂作为局部晚期高危肾癌辅助治疗的试验。研究人群组织学多样且具有代表性，总体结局优于预期，为结果适用于总体人群提供了保证。然而，术后接受索拉非尼或舒尼替尼的患者与接受安慰剂的患者之间的中位疾病复发时间没有差异。
一个重要的担忧是，该试验中的许多患者可能保持无病状态，却暴露于毒性而无获益。此外，经历复发的患者未从辅助治疗中获益，并可能损害了其在复发后对VEGFR抑制剂的未来获益。这些患者参与的意愿值得肯定，因为他们的贡献为后代提供了信息。最终，结果强烈反对在原发性切除肾细胞癌的辅助治疗中使用抗血管生成治疗。未来的研究应探索其他方法，如检查点抑制剂免疫治疗，最好在观察性或安慰剂对照研究中。这些发现与更广泛的辅助VEGFR-TKI经验一致：S-TRAC、PROTECT、ATLAS和SORCE均未确立抗血管生成治疗在该背景下的作用，且均未按嫌色组织学设定效能（表1）。
免疫检查点抑制剂在辅助治疗中的作用
与转移性背景相比，chRCC中免疫检查点抑制剂的专门辅助数据基本缺失，因为关键的辅助免疫治疗试验大多仅限于透明细胞组织学。KEYNOTE-564中的帕博利珠单抗改善了无病生存期，是迄今为止唯一显示总生存期统计学显著获益（风险比0.62）的辅助RCC试验；然而，该试验仅纳入透明细胞RCC，未包括嫌色细胞患者。其他主要辅助免疫治疗试验均为阴性：阿替利珠单抗（IMmotion010）和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CheckMate 914）仅纳入透明细胞疾病，而围手术期纳武利尤单抗PROSPER试验（不允许非透明细胞组织学）因无效而终止。RAMPART试验（辅助度伐利尤单抗联合或不联合替西木单抗）是一个重要例外，因为该试验同时纳入透明细胞和非透明细胞RCC，包括少量嫌色细胞和其他nccRCC患者；如果组织学特异性的二次分析得以实现，可能有助于阐明检查点抑制在非透明细胞辅助治疗中的作用。最后，最近获得阳性结果的LITESPARK-022试验（帕博利珠单抗联合贝组替凡）同样仅限于透明细胞RCC，因此其获益不能假定可扩展至嫌色细胞疾病。
2025年7月，一项改良Delphi研究收集了15位欧洲多元化RCC专家的共识；专家组对在nccRCC亚型（包括chRCC）中使用帕博利珠单抗表达了谨慎态度，将辅助帕博利珠单抗扩展至这些人群的建议获得的支持有限，反映了临床数据的匮乏。
转移性全身治疗：辅助治疗的背景
由于在转移性chRCC中没有全身药物确立标准治疗，因此相应地也没有经过验证的疗法可转化为辅助治疗；这是辅助治疗证据如此薄弱的核心原因。以下转移性数据总结于表2，仅为证实这一点，而非作为术后管理的指导。
在Koh等人的一项II期试验中，依维莫司在8例chRCC患者的小亚组中显示出适度活性，总体缓解率（ORR）为25%，中位PFS为13.1个月，中位OS为21.6个月。相比之下，免疫检查点抑制剂作为单药治疗显示活性有限；在一项转移性chRCC患者数量较少的回顾性队列中，纳武利尤单抗未报告客观缓解，仅部分患者实现疾病稳定；帕博利珠单抗在KEYNOTE-427的嫌色细胞亚组（21例患者）中ORR为9.5%。
联合策略也在小型前瞻性研究中得到探索。一项仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期nccRCC的II期试验在嫌色细胞亚组中报道了相对较高的ORR（44%），尽管仅基于极少数患者；依维莫司联合贝伐珠单抗在少数晚期chRCC中产生了有限的疾病控制。在Lee等人的一项II期研究中，卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗晚期nccRCC；在7例有肾切除史的嫌色组织学患者中，未观察到客观缓解。总体而言，该研究因疗效有限、入组缓慢和治疗相关毒性而提前终止，突显了该疗法相关的潜在风险。
总而言之，当前证据不足以确立VEGFR TKI或免疫检查点抑制剂在晚期或转移性chRCC中的疗效。缺乏客观缓解，加上样本量小和依赖转移性数据，强调需要针对该亚型独特生物学特征的替代治疗策略。这进一步印证，由于缺乏有效的转移性标准治疗，导致没有已确立的药物可在辅助治疗中进行测试。
现有数据的批判性分析
总体而言，chRCC辅助治疗的现有证据仍然有限且难以解读。主要问题之一是大多数研究未将chRCC作为独立实体进行分析。相反，它通常被归入nccRCC，在研究人群中往往只占很小的比例。这使得难以得出任何确切的、亚型特异性的结论。
另一个重要局限性是大量数据来自转移性背景。虽然这可以提供有用的见解，但不一定能转化为辅助治疗的情境，辅助治疗的目标是根除微小残留疾病而非治疗已确立的转移灶。因此，这些药物在术后保护性获益仍不确定。
从生物学角度看，嫌色性RCC的行为与透明细胞RCC不同。其血管生成驱动程度较低，而更多与mTOR等通路的改变相关。这可能部分解释了为何在ccRCC中有效、尤其是VEGFR靶向治疗和免疫治疗，在该亚型中活性有限。即使是具有强理论依据的mTOR抑制剂，在辅助治疗中的临床结果也未令人信服。
此外，许多研究受限于样本量小、报告不完整（如既往肾切除状态）和患者人群异质性。这些因素进一步使解读复杂化，并削弱了可得出结论的强度。
综合来看，当前证据不足以支持chRCC中可靠的辅助全身治疗。因此，我们那些接受chRCC肾切除术后具有高复发风险的年轻患者仍然缺乏经过验证的辅助治疗选择。
这个未解的问题引发了一个关键的临床困境：我们是否有伦理和科学上的理由从ccRCC的辅助数据外推，向这些chRCC患者提供单药帕博利珠单抗或联合贝组替凡治疗？自FDA 2021年批准公告以来，辅助帕博利珠单抗的适应症明确包括肾切除术后或肾切除术加转移灶切除后复发风险为中高危或高危的肾细胞癌患者，但未明确具体组织学亚型。然而，获得该批准的KEYNOTE-564试验并未设计为单独评估非透明细胞亚型（如chRCC），尽管其显示无病生存期的统计学显著改善。在美国之外，监管措辞同样宽松但证据并不充分：欧洲药品管理局批准辅助帕博利珠单抗用于“复发风险增加的肾细胞癌”，但未将适应症限制为透明细胞组织学；英国NICE推荐帕博利珠单抗作为肾切除术后复发风险增加的RCC患者的辅助治疗选项。
值得注意的是，FDA最近的批准公告（2026年6月12日）中贝组替凡联合帕博利珠单抗明确限于透明细胞RCC。当我们站在这个十字路口时，问题仍然悬而未决：FDA批准中的宽泛措辞是否应指导我们对chRCC的临床实践，还是我们应该等待组织学特异性的证据，然后才将脆弱患者暴露于可能无保证获益的潜在毒性之中？
答案将塑造chRCC辅助治疗的未来，并可能决定这些患者是获得希望还是仍处于治疗困境之中。
未来方向
鉴于当前文献的局限性，未来的研究应专注于为chRCC专门设计的研究，而不是继续将其与其他非透明细胞亚型合并。由于其罕见性，这可能需要在多中心和国际化层面进行合作，以确保足够的患者数量。
然而，任何对此类试验的现实讨论都必须从数字开始。嫌色性RCC仅占RCC的约5-7%，且仅约5-10%的局限性病例复发；因此，真正可能成为辅助治疗靶点的高危可切除人群非常小。一项常规随机辅助试验即使仅要检测到中等程度的无病生存获益（例如，在常规假设双侧α为0.05、效能80%、目标风险比0.70的条件下），约需250个无病生存事件。观察到这些事件所需的患者数量取决于预期复发率和随访时间，但在罕见且预后相对较好的人群中，可能很容易达到数百至超过1,000名患者。
更根本的是，我们尚不知道转移性chRCC的最佳全身治疗方案，也没有药物在该背景下令人信服地达到疗效标准。因此，很难论证启动那些在已确立的嫌色细胞疾病中疗效未经验证的药物辅助研究。在转移性背景下确定有效治疗应在逻辑上先于并指导任何辅助治疗的努力。
在确实开展试验的情况下，务实的设计比独立的嫌色细胞RCT更现实。适应性试验和平台试验——多个罕见非透明细胞组织学共享共同的对照组和基础设施，并预设组织学特异性分析——提供了一种研究chRCC的方法，而无需要求不可行的专用样本量。
总之，转向更个性化和协作性的研究工作对于解决当前证据中的空白至关重要。
结论
总之，目前严重缺乏支持在嫌色性RCC中使用辅助治疗的证据。现有数据主要来源于小型异质性队列或从转移性背景外推而来，未显示明确的生存获益，且常伴随显著毒性。chRCC独特的生物学特征进一步强调了亚型特异性治疗策略的必要性。与其本能地呼吁专门的随机试验——在如此罕见且相对惰性的亚型中可能不可行——未来的努力应首先致力于在转移性chRCC中建立有效的全身治疗，利用汇总的非透明细胞平台设计、生物标志物驱动的选择和国际化注册研究，并在将透明细胞辅助数据外推至个体chRCC患者时保持谨慎。
