非小细胞肺癌中KRAS G13X突变的临床与基因组学特征

《Frontiers in Oncology》：Clinical and genomic characterization of KRAS G13X non-small cell lung carcinoma

　　

背景：KRAS突变（KRASm）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌驱动变异。然而，较少见的13号密码子突变（KRAS G13X）的分子特征与临床意义仍鲜有表征。研究人员开展了一项回顾性研究以表征KRAS G13X阳性NSCLC。方法：研究人员回顾了爱荷华大学健康中心接受治疗的KRASm NSCLC患者病历。依据治疗意图将患者分入治愈意向（CI）或姑息意向（PI）队列。评估了临床病理数据、共突变谱与结局。结果：共纳入108例CI患者与100例PI患者。KRAS G13X约占KRASm NSCLC的10%。KRAS G13X肿瘤富集STK11、KEAP1、NFE2L2及TSC1/2共突变。在CI队列中，KRAS G13X的12个月无病生存（DFS）率最低（41%），尽管KRAS亚型并非独立预后因素。不良体能状态、III期疾病、治疗启动延迟及无ATM共突变与较差DFS相关。TET2改变与较差总生存（OS）相关。在PI队列中，与其他KRAS改变相比，KRAS G13X的12个月无进展生存（PFS）（17%）与OS（27%）最低。多变量分析中，STK11、TERT及TSC1/2改变仍独立关联于较差生存，而KRAS G13X与G12D倾向呈现更差OS。结论：KRAS G13X突变代表了NSCLC中一个小但具临床意义的子集，以独特共突变模式为特征。结局似乎主要由共突变驱动。针对这些脆弱点的联合治疗策略有助于改善结局。

研究背景与立项依据

KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）突变发生于约25%–30%西方人群非小细胞肺癌（NSCLC）中，其编码的小GTP结合蛋白通过MAPK/ERK、PI3K/AKT与Ral-GDS通路调控下游信号。12号密码子突变（尤其是G12C）因靶向药开发已被充分表征，但13号密码子突变（KRAS G13X，即G13C/D/R/V）仅占KRAS^m NSCLC约10%，其临床病理特征、共突变架构与治疗结局长期缺乏专门分析。已有文献多聚焦G12亚型，对G13X是否为独立预后因子、是否由共突变而非KRAS本身驱动表型尚未厘清。为填补该空白，研究人员在爱荷华大学健康中心（University of Iowa Health Care – Holden Comprehensive Cancer Center）开展单中心回顾性研究，跨治愈意向（CI）与姑息意向（PI）两种治疗场景，系统刻画KRAS G13X NSCLC的发生率、共突变谱与生存结局。

主要技术方法

研究人员检索2016年1月至2024年12月间经肿瘤组织二代测序（NGS，Ampliseq 213基因定制panel，NextSeq 2000）与融合转录本检测（ArcherDx FusionPlex）确诊的成人KRAS^m NSCLC病例，按临床分期与治疗意图分为CI队列（108例）与PI队列（100例）。PD-L1表达采用22C3或E1L3N免疫组化评估。生存分析以治疗起始日为起点，分别计算DFS、PFS与OS，Kaplan–Meier法绘生存曲线，Cox回归构建多变量模型，仅将分期作为强制调整项以规避过拟合，显著性阈值5%，用SAS v9.4完成统计。

研究结果

3.1 治愈意向队列

CI队列108例中女性占61%、前吸烟者57%、I–II期64%。KRAS G13X共10例（G13C 3、G13D 5、G13V 2），中位年龄64岁，皆现为或曾为吸烟者。G13X者80%为I–II期但仅50%接受手术。共突变以TP53最常见，其后STK11在G13X与non-G12/G13中更频；KMT2D、KEAP1、NFE2L2亦富集于G13X。中位随访27.1月，中位DFS 22.3月，G13X的12月DFS仅41%（其余亚型67%–80%）。多变量分析显示ECOG PS 2（HR 3.01）、无ATM共突变（HR 0.53）、诊断至治疗间隔延长（HR 1.24/月）独立预测更差DFS；中位OS 51.8月，G13X的12月OS 88%，但TET2共突变（HR 3.93）与ECOG PS 2（HR 4.95）独立预示更差OS。KRAS亚型本身未成独立预后因子。

3.2 姑息意向队列

PI队列100例，中位年龄68岁，女性54%，前线治疗62%为化疗联合免疫（chemo+IO）。G13X共10例（G13C 3、G13D 5、G13R 1、G13V 1），中位年龄64岁。共突变谱中STK11、KEAP1、NFE2L2、NOTCH1/2/3、TSC1/2在G13X富集。中位随访12.6月，中位PFS 8.2月，G13X的12月PFS仅17%（其余29%–43%）；中位OS 20.0月，G13X的12月OS仅27%（其余50%–70%）。多变量模型中，非腺癌形态（HR 2.22）与STK11改变（HR 3.68）独立恶化PFS；STK11（HR 2.45）、TERT（HR 3.26）、TSC1/2（HR 4.57）独立恶化OS；KRAS G12D（OS HR 2.58）与G13X（OS HR 1.86）呈更差生存趋势但未达显著。

讨论部分总结

研究人员指出，KRAS G13X占KRAS^m NSCLC约10%，携带者略年轻、女性偏多、几乎皆为吸烟者，其肿瘤以STK11–KEAP1–NFE2L2–TSC1/2共突变簇为特征，勾勒出代谢重编程、氧化应激失调与免疫“冷”表型。在CI场景，G13X早期多见但手术率低、DFS最差，提示共突变与临床延误共同起作用；TET2共突变特异侵蚀OS。在PI场景，G13X的PFS与OS均居末位，但多变量下KRAS等位差异被STK11/TERT/TSC1/2掩盖，印证“结局由共突变架构而非KRAS密码子本身主导”。研究局限为回顾性、单中心、样本小及跨期治疗异质，但跨队列可重复的共突变模式与既往报道一致。

结论部分翻译

综上，KRAS G13X突变定义了NSCLC中一个小但具临床相关性的子集，以频发STK11、KEAP1与NFE2L2共突变为特征，并在本研究中关联更差结局。KRAS亚型单独似非预后因子。共突变景观看似是疾病行为与治疗反应的核心。需开展更大样本前瞻多中心研究验证上述发现，并指导针对KRAS G13X NSCLC的定制化治疗开发。该文发表于《Frontiers in Oncology》。