≥60岁中国成人单剂佐剂RSVPreF3疫苗的免疫原性与安全性：一项III期免疫桥接试验结果

《Frontiers in Immunology》：Immunogenicity and safety of a single dose of adjuvanted RSVPreF3 vaccine in adults ≥60 years of age in China: results from a phase 3 immunobridging trial

　　

摘要

引言：呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是严重呼吸道疾病的重要病因，但目前中国尚无针对老年人的RSV疫苗。这项III期、随机、部分盲法免疫桥接研究（NCT06551181）将≥60岁中国成人接种单剂佐剂RSVPreF3疫苗后的免疫应答与非中国人群进行了比较。

方法：中国受试者按2:1随机分配接受佐剂RSVPreF3（RSVPreF3_China组）或安慰剂（Placebo_China组）；来自另外6个国家的受试者（RSVPreF3_Overseas组）接受佐剂RSVPreF3。主要目的是证明中国受试者与非中国受试者在接种疫苗后1个月的中和抗体免疫应答（RSV-A/RSV-B中和滴度）具有非劣效性。若几何平均滴度（geometric mean titer, GMT）比值的95%置信区间（confidence interval, CI）上限≤1.5（RSVPreF3_Overseas组相对于RSVPreF3_China组），且血清应答率（seroresponse rate, SRR）差值的95%CI上限≤10%（RSVPreF3_Overseas组减去RSVPreF3_China组），则认为达到非劣效性。研究同时评估了反应原性和安全性。

结果：共有2620名受试者接受了研究干预（RSVPreF3_China组：1199名；Placebo_China组：601名；RSVPreF3_Overseas组：820名）；其中2522名受试者纳入接种后1个月的符合方案集（RSVPreF3_China组：1175名；Placebo_China组：590名；RSVPreF3_Overseas组：757名）。RSV-A和RSV-B均达到非劣效性标准，GMT比值的95%CI上限分别为1.20和1.10，SRR差值的95%CI上限分别为3.40%和4.89%。疫苗接种者中和滴度在1个月时升高：RSVPreF3_China组的RSV-A/RSV-B GMT分别为5523.2/8073.2 ED60（平均几何增长倍数[mean geometric increase, MGI]=7.89/6.40），RSVPreF3_Overseas组分别为6604.5/8286.2 ED60（MGI=8.04/6.57）；接种后6个月GMT仍高于基线水平。中国受试者中，疫苗组征集性事件的发生率高于安慰剂组，但大多为轻至中度且短暂。疼痛（RSVPreF3_China组41.7%对Placebo_China组4.2%）和疲劳（13.6%对3.2%）分别是最常报告的注射部位和全身事件。非征集性不良事件（中国各组报告率为11.8%–13.8%）、严重不良事件（所有组为3.4%–6.5%）和潜在免疫介导疾病（所有组为0.2%–0.3%）的发生率较低，且组间相当。

结论：单剂佐剂RSVPreF3在≥60岁中国成人中具有免疫原性且耐受性良好，支持将全球疗效外推至该人群，并表明其具有有利的获益-风险特征。

论文解读：佐剂RSVPreF3疫苗在中国≥60岁成人中的免疫原性与安全性——一项III期免疫桥接试验

**一、研究背景与目的**

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是引起急性呼吸道感染（acute respiratory illness, ARI）和下呼吸道疾病（lower respiratory tract disease, LRTD）的重要病原体，尤其在老年人和伴有基础疾病的人群中，RSV感染可导致重症、住院和死亡。在中国，2009—2019年间RSV被认定为ARI的主要病因之一，占全年龄段ARI病例的16.8%，在≥60岁成人中占7.4%。然而，既往关于RSV疾病负担的数据多集中于5岁以下儿童，中国老年人RSV疾病负担的数据极为有限。

近年来，RSV预防手段在老年人群中取得了突破，已有3款疫苗获批。其中，佐剂RSVPreF3（Arexvy，GSK）和RSVpreF（Abrysvo，Pfizer）已在澳门和香港获批用于≥60岁成人，但中国内地尚无任何RSV疫苗可用。佐剂RSVPreF3是一种基于AS01E佐剂的RSV融合前F蛋白疫苗，大型III期临床试验AReSVi-006已证实其在≥60岁成人中对RSV-LRTD具有连续3个RSV流行季的显著保护效力，但该试验未纳入中国大陆受试者。

由于中国内地老年人仍面临RSV疫苗可及性空白，且中国人群对RSV疫苗的免疫应答可能与其他地区人群存在差异，因此有必要通过免疫桥接研究评估佐剂RSVPreF3在中国老年人中的免疫原性和安全性。本研究旨在证明单剂佐剂RSVPreF3在中国≥60岁成人中诱导的体液免疫应答（RSV-A/RSV-B中和抗体）不劣于同期纳入的非中国人群，从而支持将全球效力数据外推至中国老年人。

**二、主要技术方法**

本研究为一项III期、随机、对照、部分盲法、免疫桥接试验（NCT06551181），在中国12个中心和另外6个国家（芬兰、日本、波兰、韩国、西班牙、英国）33个中心开展。中国受试者按2:1随机分配接受单剂佐剂RSVPreF3（RSVPreF3_China组）或安慰剂（Placebo_China组），非中国受试者接受单剂佐剂RSVPreF3（RSVPreF3_Overseas组）。免疫原性终点为接种后1个月和6个月的RSV-A/RSV-B中和滴度（以ED60表示，即与病毒对照孔相比使蚀斑减少60%的血清稀释度倒数），并转换为国际单位（IU/mL）。主要终点为非劣效性检验：GMT比值（Overseas/China）的双侧95%CI上限≤1.5，且SRR差值（Overseas减去China）的95%CI上限≤10%。安全性评估包括中国受试者接种后7天内征集性事件、30天内非征集性不良事件，以及全程严重不良事件（SAE）和潜在免疫介导疾病（pIMD）。此外，仅在中国受试者中进行ARI监测，通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）确认RSV感染。

**三、研究结果**

**3.1 研究受试者**

共有2620名受试者入组并接受干预（RSVPreF3_China组1199名，Placebo_China组601名，RSVPreF3_Overseas组820名）。符合方案集（Day 1）包括2605名受试者。平均年龄70.1岁，51.0%的受试者处于60–69岁年龄段，52.0%为女性。中国组与非中国组在基线特征上存在一些差异：中国受试者BMI较低（约25.0 vs 27.6 kg/m2），衰弱状态中衰弱前比例更高（约50% vs 26.1%），而健壮比例较低（约48% vs 73.7%）；中国受试者当前吸烟率较高（约17.6% vs 10.8%）。中国组内（疫苗组与安慰剂组）基线特征均衡。

**3.2 免疫原性**

在接种后1个月的符合方案集（2522名受试者）中，RSV-A中和滴度的调整后GMT比值（Overseas/China）为1.11（95%CI: 1.04–1.20），RSV-B为1.03（95%CI: 0.95–1.10）；SRR差值RSV-A为-0.39%（95%CI: -4.29–3.40），RSV-B为0.75%（95%CI: -3.48–4.89）。所有共同主要终点的非劣效性标准均得到满足：GMT比值95%CI上限均<1.5，SRR差值95%CI上限均<10%。采用IU/mL浓度分析时结果一致。

中国疫苗组中，RSV-A GMT从基线的703.3 ED60升至接种后1个月的5523.2 ED60（MGI=7.89），RSV-B从1264.9 ED60升至8073.2 ED60（MGI=6.40）。非中国疫苗组RSV-A GMT从825.8升至6604.5 ED60（MGI=8.04），RSV-B从1274.2升至8286.2 ED60（MGI=6.57）。安慰剂组滴度无变化。接种后1个月，≥4倍血清应答率在中国疫苗组为77.3%（RSV-A）和69.5%（RSV-B），非中国疫苗组为76.9%和70.3%，安慰剂组仅为0.5%和0.5%。接种后6个月，两组RSV-A GMT降至2283.4和2395.6 ED60（MGI 3.27和2.89），RSV-B GMT降至3931.5和3785.0 ED60（MGI 3.12和2.96），但仍高于基线水平。

**3.3 安全性**

中国受试者中，疫苗组征集性事件报告率高于安慰剂组。最常见的注射部位事件为疼痛（疫苗组41.7% vs 安慰剂组4.2%），最常见的全身事件为疲劳（13.6% vs 3.2%）。3级注射部位事件在疫苗组报告率为0.2%–0.5%，安慰剂组无；3级全身事件在疫苗组为0.2%–0.3%，安慰剂组为0.2%。所有征集性事件中位持续时间为≤3.0天。按照中国NMPA分级标准，3级红斑/肿胀和3级发热的发生率组间无差异，未报告4级发热。

30天内非征集性不良事件在RSVPreF3_China组报告率为13.8%，Placebo_China组为11.8%，其中疫苗相关事件分别占2.8%和2.2%。3级非征集性事件发生率分别为1.1%和0.8%。SAE在6个月内报告率分别为4.4%（中国疫苗组）、6.5%（中国安慰剂组）和3.4%（海外疫苗组）。pIMD在所有组中报告率为0.2%–0.3%。未报告格林-巴利综合征或急性播散性脑脊髓炎等神经脱髓鞘疾病。研究期间有2例中国疫苗组和2例海外疫苗组受试者发生致死性SAE，但均被研究者判定与接种无关。

**3.4 ARI监测**

从第1天至研究结束，中国疫苗组中有173名（14.4%）受试者和安慰剂组76名（12.6%）受试者至少报告1次ARI发作；仅3名（0.5%）安慰剂组受试者的ARI经RT-PCR确认为RSV-ARI。LRTD发作在中国疫苗组报告率为2.8%，安慰剂组为3.2%；仅1名安慰剂受试者发生确认为RSV-LRTD的发作，且不严重。所有确认为RSV的发作均发生在安慰剂组，未在疫苗接种者中发生。

**四、讨论与结论**

本研究显示，单剂佐剂RSVPreF3在中国≥60岁成人中诱导的RSV-A和RSV-B体液免疫应答与非中国人群相当，且与AReSVi-006关键试验中观察到免疫应答一致。尽管中国与非中国人群在BMI、衰弱状态和吸烟状态等基线因素存在差异，但这些因素对疫苗免疫原性的影响有限，且研究设计遵循中国监管指南，重点是证明两个人群之间的免疫应答可比性而非基线完全同质。因此，免疫原性数据支持将佐剂RSVPreF3的全球效力外推至中国≥60岁成人。

安全性方面，佐剂RSVPreF3在中国人群中比安慰剂更具反应原性，但多为轻至中度且短暂，报告率甚至低于全球关键试验（疼痛41.7% vs 60.9%，疲劳13.6% vs 33.6%）。SAE和pIMD发生率低且组间相似，心房颤动事件罕见，未发现新的安全信号。

该研究结果支持佐剂RSVPreF3在中国提交监管审评，以满足中国老年人RSV预防的未满足医疗需求。随着中国人口老龄化加速（≥60岁人口比例2022年约20%，预计2040年达28%），慢性病共病负担加重，RSV疫苗的引入对保护这一快速增长的人群具有重要意义。

结论：佐剂RSVPreF3单剂接种在≥60岁中国成人中诱导了与非中国受试者相似的RSV-A和RSV-B体液免疫应答，满足所有共同主要免疫桥接标准，在GMT比值和SRR差值方面达成非劣效性。接种后6个月中和抗体滴度虽有所下降但仍高于基线。疫苗在中国老年人群中耐受性良好，未观察到安全性信号，整体安全性与现有数据一致。这些发现支持疫苗免疫原性和安全性的可推广性，以及将全球效力外推至中国老年人群，并提示其具有有利的获益-风险特征。