《Frontiers in Oncology》：Construction and validation of a nomogram model for predicting 60-day mortality in patients with acute myeloid leukaemia
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目的：构建并内部验证一种用于预测成人初发（de novo）急性髓系白血病（AML）患者60天全因死亡率的列线图（nomogram），并将其性能与欧洲白血病网络（ELN）2022风险分层进行比较。方法：回顾性分析2020年至2025年河南医科大学第一附属医院收治
目的：构建并内部验证一种用于预测成人初发（de novo）急性髓系白血病（AML）患者60天全因死亡率的列线图（nomogram），并将其性能与欧洲白血病网络（ELN）2022风险分层进行比较。方法：回顾性分析2020年至2025年河南医科大学第一附属医院收治的140例新诊断初发AML患者的临床数据。按分层随机拆分分为训练队列（n=98；21例死亡事件）和内部验证队列（n=42；8例死亡事件）。一致采用单因素与多因素Cox比例风险回归进行时间-事件分析，采用Schoenfeld残差评估比例风险假设。通过共线性诊断、年龄分层亚组分析、治疗强度分层、200次Bootstrap重复抽样及分层10折交叉验证评估模型稳定性并校正乐观偏倚。采用时间依赖性曲线下面积（AUC）、C指数、校准曲线、决策曲线分析（DCA）及SHapley加性解释（SHAP）分析评估区分度、校准度、临床效用与可解释性。结果：29例（20.7%）患者在60天内死亡。最终多因素Cox模型确定髓外病变（EMD）（风险比[HR]=8.24，95%置信区间[CI]：1.91–35.63，P=0.005）、纤维蛋白原（每升高100 mg/dL：HR=1.12，95%CI：1.04–1.21，P=0.002）、铁蛋白（每升高200 ng/mL：HR=1.09，95%CI：1.02–1.17，P=0.012）及阳性预后基因数量（HR=0.59，95%CI：0.41–0.86，P=0.006）为独立预测因子。Bootstrap校正后AUC/C指数在训练队列为0.88/0.79，验证队列为0.84/0.76；分层10折交叉验证平均AUC为0.87。该列线图优于单独ELN 2022风险分层（AUC：0.95对0.74，P<0.001）；SHAP分析将EMD排为主导特征。结论：这一含四个变量的Cox列线图在成人初发非急性早幼粒细胞白血病AML的个体化60天死亡率预测中表现出良好的内部验证区分度、校准度、临床净获益及可解释性，需开展多中心前瞻性外部验证。
研究背景与立项依据
急性髓系白血病（AML）是一类骨髓与外周血中未成熟髓系原始细胞克隆性扩增的高度异质性血液系统恶性肿瘤，早期死亡（ED）负担集中出现在诊断后诱导化疗完成前的4–8周，在老年及高危亚组中早期死亡率仍高达15%–30%。当前欧洲白血病网络（ELN）2017/2022风险分层依赖细胞遗传学与分子异常预测长期复发与总生存（OS），但并非为量化诱导期短期全因死亡而设计，对60天早期死亡的特异性不足。既往多队列证据提示，年龄、ECOG体能状态、多脏器损害、高肿瘤负荷、不良ELN分子风险及凝血紊乱均为ED危险因素，但现有工具很少同时整合髓外浸润、凝血/炎症生物标志物与有利突变负荷来专门量化60天ED风险。传统ELN忽略临床炎症与脏器损伤标记，单标志物模型又难以捕捉早期死亡的多因素本质；列线图虽能把多变量回归转化为床旁可操作评分，但常规列线图缺乏透明决策逻辑，而SHapley加性解释（SHAP）可在保持预测精度同时量化个体特征贡献，弥补黑盒局限。为此，研究人员在《Frontiers in Oncology》报道了该项单中心回顾性研究，旨在构建并严格内部验证一种基于Cox回归、整合EMD、纤维蛋白原（FIB）、铁蛋白与有利预后基因数量的60天全因死亡列线图，并与ELN 2022头对头比较，辅以SHAP解析决策路径。
主要技术方法概括
研究人员采用单中心回顾性观察队列设计，样本来源于2020年1月至2025年12月河南医科大学第一附属医院血液科连续入院新诊断初发非急性早幼粒细胞白血病AML成人（≥18岁）患者，经筛选986例急性白血病住院者最终纳入140例，按60天死亡终点分层随机7:3拆为训练集98例（21死）与内部留一验证集42例（8死）。变量涵盖基线人口学、实验室、炎症、凝血、NGS分子与EMD病理/影像诊断；终点为确诊后60个日历日内全因死亡。建模采用单因素与向前-向后逐步多因素Cox比例风险回归，以Schoenfeld残差验比例风险，VIF诊共线性；过拟合校正同步使用200次Bootstrap与分层10折交叉验证；性能以时间依赖性ROC的AUC、C指数、校准曲线、决策曲线分析（DCA）及R语言shap包SHAP全局/个体贡献评估；并以真实病例演示列线图评分与SHAP解释。
研究结果
3.1 训练队列基线特征比较：训练队列98例中存活77例、60天死亡21例。死亡组中位年龄71.00岁（存活组60.00，P<0.001）；EMD阳性率90.48%对32.47%（P<0.001）；有利预后基因中位数0对2（P=0.002）；铁蛋白、CRP、PCT、BNP、PT、APTT、FIB均显著升高（P<0.05）。分层治疗亚组（强化疗与低强度去甲基化药HMAs）内上述关联一致。
3.2 单因素Cox回归：EMD为最强单因素风险（HR=12.22，95%CI：2.84–52.61，P<0.001）；年龄HR=1.04/年（P=0.020）；有利基因数HR=0.67（P=0.014）；BUN、BNP、PT、FIB、CRP、铁蛋白单因素均显著。
3.3 多因素Cox回归：最终独立预测为EMD（β=2.11，HR=8.24，95%CI：1.91–35.63，P=0.005）、FIB（每100 mg/dL：HR=1.12，95%CI：1.04–1.21，P=0.002）、铁蛋白（每200 ng/mL：HR=1.09，95%CI：1.02–1.17，P=0.012）、有利预后基因数（HR=0.59，95%CI：0.41–0.86，P=0.006）；模型LRT χ2=42.67，P<0.001，Schoenfeld残差各变量P>0.05。年龄在共线性调整后被排除。
3.4 列线图构建与综合验证
3.4.1 列线图：基于多因素系数绘制的视觉列线图含铁蛋白轴（0–3000 ng/mL）、FIB轴（0–800 mg/dL）、有利基因数轴（0–9，高分低风险）、EMD有无（有则满分），四项得分求和对应底部60天死亡概率轴（0.1–0.9）。以66岁EMD阳性、FIB 430 mg/dL、铁蛋白980 ng/mL、有利基因数1（孤立NPM1突变）为例，总分334对应预测概率0.68；SHAP示EMD正向贡献最大，FIB/铁蛋白中度增效，单NPM1部分抵消。
3.4.2 区分度、校准与ELN头对头：训练集原始AUC 0.95/C指数0.86，Bootstrap校正后0.88/0.79，分层10折交叉验证均AUC 0.87/C指数0.78；验证集原始AUC 0.91/C指数0.82，校正后0.84/0.76；校准曲线贴合理想对角线；ELN 2022单独在训练集AUC仅0.74，DeLong检验P<0.001劣于列线图。
3.4.3 决策曲线分析：在0.05–0.85阈值概率内列线图净临床获益优于全员干预或无干预策略，0–0.3低中危放大窗同样正获益，0.3–0.85对应EMD阳性多脏器衰竭超高危仍具净益。
3.5 SHAP解释性分析：全局重要性排序EMD>有利基因数>FIB>铁蛋白；个体瀑布图黄色（EMD）为正向最大增量；依赖散点示EMD二值分离高低风险，FIB/铁蛋白单调正关，有利基因数单调负关，与Cox方向一致。
讨论部分总结
研究人员指出，该单中心回顾性研究整合EMD、FIB、铁蛋白与有利基因数三维生物学（侵袭表型、宿主炎症凝血铁代谢、内禀分子遗传学）构建的列线图，经Bootstrap与分层交叉验证校正小样本（n=140，事件29）过拟合后，训练与留一验证集区分度、校准度均良好，DCA宽阈值净益确认临床实用，SHAP化解黑盒信任障碍，真实病例演示床旁可操作。EMD作为HR 8.24最强逆预后的机制在于克隆组织归巢侵袭性与多脏器衰竭放大化疗毒副；FIB反映AML驱动高炎与亚临床弥散性血管内凝血（DIC）微血栓；铁蛋白通过Fenton反应ROS与铁过载免疫抑制促耐药；有利基因数连续化量化NPM1/双等位CEBPA累加保护效应，超越ELN分类。局限性明确为单中心、样本与事件数违犯10事件/变量经验法则致HR置信带宽（EMD CI 1.91–35.63）、缺外多中心外部验证、排除CBF融合（RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11）因机构NGS未全覆盖核型/FISH、ECOG 18%缺失未入模、治疗异质以分层亚组部分控制。未来方向为多中心前瞻外部验证、补CBF融合扩展分子计分、纳ECOG与诱导期动态铁蛋白/炎症纵向建模、前瞻干预试验证列线图指导减量诱导与早期抗凝/祛铁能否降60天死率。
结论翻译
综上，本研究构建并经多模式内部验证了一种新型Cox回归列线图，整合EMD状态、FIB、铁蛋白与定量有利预后基因数量，用于预测成人初发非APL AML的60天全因早期死亡。经Bootstrap校正与分层交叉验证处理小样本过拟合风险后，模型表现出优于传统ELN 2022细胞遗传风险分层的稳健区分度、良好校准度与广泛临床净获益。分层分析确认其在年龄与治疗亚组中预测效应稳定，SHAP可解释机器学习厘清了面向临床从业者的透明特征贡献机制，完整真实病例演示验证了直观床旁评分应用。这一量化、可解释的预测工具可早期识别AML超高危ED患者，支撑个体化诱导化疗强度调整与靶向支持干预以改善短期生存结局。未来需多中心前瞻性外部验证以确认跨AML人群普遍适用性。
