《Frontiers in Immunology》：Long-term comorbidities and mortality associations with treatment in generalized pustular psoriasis: a multi-institutional cohort study
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背景：泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的严重炎症性疾病，关于其长期预后及治疗与死亡风险的关联证据有限。目的：比较GPP、寻常型银屑病（PV）与非银屑病个体之间的死亡率及主要合并症风险，并评估GPP中治疗与死亡风险的关联。方法：研究确定了患有GPP、未伴脓
背景：泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的严重炎症性疾病，关于其长期预后及治疗与死亡风险的关联证据有限。目的：比较GPP、寻常型银屑病（PV）与非银屑病个体之间的死亡率及主要合并症风险，并评估GPP中治疗与死亡风险的关联。方法：研究确定了患有GPP、未伴脓疱型银屑病的寻常型银屑病（PV）和非银屑病对照的成年患者。研究人员将GPP患者按年龄、性别和种族与PV及非银屑病对照进行1:1倾向性评分匹配。在GPP患者中，接受生物制剂、传统抗银屑病药物或小分子抑制剂治疗者分别与仅接受全身性皮质类固醇治疗的患者进行匹配。主要结局为全因死亡率；次要结局包括基于美国疾病控制与预防中心十大死亡原因的主要死亡相关合并症。研究人员采用Kaplan-Meier和Cox模型估计累积发生率及风险比。结果：匹配后，研究人员分析了6,959对GPP- PV患者和28,459对GPP-非银屑病患者。在5年随访期内，GPP患者的5年死亡率高于PV患者（HR，1.83；95% CI，1.28–2.59）和非银屑病对照（HR，2.42；95% CI，1.99–2.94）。GPP患者的主要合并症风险高于PV患者，尤其是缺血性心脏病（HR，1.34；95% CI，1.01–1.78）、脑血管疾病（HR，1.62；95% CI，1.06–2.47）和神经退行性疾病（HR，2.94；95% CI，1.47–5.89），且与非银屑病对照相比，所有评估的合并症风险均升高。死亡风险在>60岁患者和男性中尤为显著。在GPP患者中，生物治疗与仅使用全身性皮质类固醇相比，死亡风险较低（HR，0.71；95% CI，0.52–0.96），而传统抗银屑病药物和小分子抑制剂则未显示出显著差异。结论：GPP与高于PV和非银屑病个体的死亡率和合并症风险相关。生物治疗与较低的死亡风险相关。
**研究背景与目的**
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见且严重的自身炎症性皮肤病，近年来逐渐被认定为一种独立的临床实体，而非单纯银屑病的一种变型。与最常见的银屑病类型即寻常型银屑病（PV）相比，GPP具有独特的临床表现和病理生理机制，其发病主要由白细胞介素-36（IL-36）和固有免疫失调驱动，而PV则以IL-23/IL-17介导的适应性免疫通路为主。尽管约半数GPP患者合并PV，但GPP通常被认为具有更高的疾病负担。既往研究报道GPP患者的死亡率高于PV患者，死因常包括急性发作后的脓毒症及治疗相关并发症。然而，大多数研究存在样本量较小的局限性，导致报道的死亡率差异较大（0%至16%不等）。此外，GPP在急性发作期以外的长期主要合并症仍知之甚少，关于治疗对预后影响的证据也有限。为此，研究人员利用大型多机构队列，开展了一项回顾性队列研究，旨在比较GPP、PV及非银屑病个体之间的死亡率及主要合并症风险，并评估GPP患者中不同治疗方案的死亡风险关联。该论文发表于《Frontiers in Immunology》。
**主要技术方法**
本研究使用TriNetX美国协作网络数据库，该数据库汇集了来自71家医疗机构约1.31亿美国患者的匿名化真实世界电子病历数据，提供10至20年的纵向记录。研究人员纳入年龄≥18岁的成人，将其分为GPP组（至少3次GPP诊断）、无脓疱型银屑病的PV组（至少3次PV诊断且无GPP、掌跖脓疱病或连续性肢端皮炎）以及非银屑病对照组（无银屑病诊断）。GPP患者分别与PV和非银屑病对照按年龄、性别和种族进行1:1倾向性评分匹配。主要结局为全因死亡率，次要结局为基于美国疾病控制与预防中心十大死亡原因的主要死亡相关合并症。研究人员采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型估计累积发生率和风险比（HR），并进行了亚组分析、敏感性分析及治疗相关分析。
**研究结果**
**人口统计学特征**
研究初步识别了34,372例GPP患者、9,920例PV患者和3,068,187例非银屑病个体。经倾向性评分匹配后，最终分析了6,959对GPP-PV患者和28,459对GPP-非银屑病患者。匹配后各组间的基线特征（包括平均年龄约45岁、女性占比约半数、白人占60%–70%）均达到良好均衡。
**死亡率与主要死亡相关合并症**
Kaplan-Meier分析显示，GPP组的5年累积全因死亡率（2.06%；95% CI，1.65–2.58）显著高于PV组（1.10%；95% CI，0.83–1.46），也显著高于非银屑病组（0.61%；95% CI，0.52–0.71）。Cox回归分析显示，GPP患者的全因死亡风险高于PV患者（HR 1.83；95% CI，1.28–2.59），且缺血性心脏病（HR 1.34；95% CI，1.01–1.78）、脑血管疾病（HR 1.62；95% CI，1.06–2.47）和神经退行性疾病（HR 2.94；95% CI，1.47–5.89）的风险均显著升高。与非银屑病对照相比，GPP患者的全因死亡风险更高（HR 2.42；95% CI，1.99–2.94），且所有分析的主要合并症风险均显著升高，包括缺血性心脏病（HR 3.43）、恶性肿瘤（HR 2.74）、脑血管疾病（HR 2.65）、慢性下呼吸道疾病（HR 3.41）、神经退行性疾病（HR 2.44）、糖尿病（HR 3.68）、肾小球疾病（HR 3.39）、肝纤维化或肝硬化（HR 6.91）、自杀（HR 1.28）和脓毒症（HR 2.13）。
**亚组分析**
亚组分析显示，GPP患者的全因死亡风险在大多数亚组中均高于PV患者，尤其在≥60岁患者（HR 1.90；95% CI，1.31–2.76）、男性（HR 1.87；95% CI，1.16–3.04）和白人患者（HR 1.73；95% CI，1.17–2.56）中更为显著。与非银屑病对照相比，GPP患者在几乎所有亚组中均表现出升高的死亡风险，包括40–60岁（HR 2.41）、≥60岁（HR 2.07）、男性（HR 2.71）、女性（HR 2.25）和白人（HR 2.33）患者。
**敏感性分析**
五项敏感性分析均证实了主要结果的稳健性。无论采用1个月滞后期内排除死亡、额外匹配常见合并症和吸烟相关诊断、重新定义随访起始点以均衡病程，还是限定为纯GPP和纯PV人群或将随访期延长至10年，GPP患者的全因死亡率均持续高于PV和非银屑病对照组。
**治疗相关分析**
治疗分析结果显示，在GPP患者中，接受生物制剂治疗的患者全因死亡风险较接受全身性皮质类固醇治疗者低约30%（HR 0.71；95% CI，0.52–0.96）。按机制分类分析时，IL-12/23或IL-23抑制剂与显著的死亡风险降低相关（HR 0.31；95% CI，0.10–0.94），而TNF-α抑制剂（HR 1.19；95% CI，0.80–1.78）和IL-17抑制剂（HR 0.41；95% CI，0.08–2.09）未显示出统计学显著差异。传统抗银屑病药物（HR 1.26；95% CI，0.80–1.96）和小分子抑制剂（HR 0.30；95% CI，0.09–1.07）的死亡风险与全身性皮质类固醇相比无显著差异。数据提取时，尚无患者接受IL-36受体抑制剂治疗。
**讨论与结论**
本研究表明，GPP患者较PV患者和非银屑病个体具有更高的死亡率和主要死亡相关合并症风险，且此超额风险在老年和男性患者中更为显著。研究人员认为，GPP中失调的IL-36驱动的固有免疫激活和增强的中性粒细胞胞外诱捕网形成可能促进氧化应激和内皮损伤，从而造成器官损害和死亡风险增加。此外，复发性的IL-36介导的炎症及下游IL-17放大作用可能加速动脉粥样硬化和血栓炎症过程，导致心血管和脑血管风险升高。生物治疗，特别是IL-12/23或IL-23抑制剂，与较低的死亡风险相关，为GPP的治疗策略提供了重要的真实世界证据。尽管本研究存在观察性研究固有的局限性，如无法确立因果关系、可能存在疾病分类错误、缺乏生活方式和疾病严重程度等详细信息，但大样本量、严格病例定义、倾向性评分匹配以及多项敏感性分析增强了结果的可靠性。研究结论为：GPP患者的死亡率和主要合并症风险高于PV患者或非银屑病患者，超额死亡风险在老年患者和男性中更为显著；在GPP患者中，生物治疗与低于全身性皮质类固醇的死亡风险相关。
