《Frontiers in Nutrition》：The effects of maternal dietary fiber and short-chain fatty acids on the health of offspring: a mini review
妊娠期母体营养是后代长期健康的关键决定因素。膳食纤维已成为一个重要的可调控因素。通过肠道微生物发酵，纤维被转化为短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。本小型综述综合了来自分子、动物和人类研究的现有证据，探讨母体SCFAs在编程后代代谢与免疫健康中的作用。机制上，SCFAs通过两条互补途径发挥作用：激活G蛋白偶联受体（GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶，从而介导快速信号传导和长期表观遗传调控。动物研究表明，母体纤维剥夺会损害后代葡萄糖代谢，促进低度炎症和肥胖，并损害免疫耐受，而补充纤维或短链脂肪酸（SCFA）则具有保护作用。人类观察性研究支持这些发现，显示母体SCFA水平与新生儿良好的代谢特征、神经发育结局以及降低的肥胖风险相关，尽管随机对照试验仍然有限。关键的转化挑战包括物种间差异、个体微生物组变异以及最佳干预时机。尽管存在这些不确定性，促进妊娠期充足且多样化的膳食纤维摄入，仍是一项安全、低成本且可推广的公共卫生策略，以改善代际健康结局。
1 引言
非传染性疾病，包括肥胖、2型糖尿病和心血管疾病，是二十一世纪最紧迫的公共卫生挑战之一，给全球医疗系统和经济带来日益沉重且不可持续的负担。遗传易感性和成年期生活方式行为仍是疾病风险的重要决定因素。然而，发育起源假说从根本上改变了我们对病因的理解，该假说表明，疾病的易感性常常在人类发育最早且最具生物学可塑性的阶段被编程。宫内时期构成一个关键敏感窗口，在此期间，胎儿持续根据母体环境的信号调整其生理结构，这一过程被称为发育编程。
宫内环境由母体营养状况、身体成分、代谢健康和心理社会压力共同塑造，每一种因素都参与后代生理功能的长期校准。除了其在消化中的传统作用外，母体肠道微生物组作为一个动态的、响应饮食的内分泌器官，发酵原本无法利用的膳食底物，产生能够穿过胎盘屏障直接与发育中胎儿相互作用的生物活性代谢物。在这些微生物来源的信号中，通过膳食纤维的厌氧发酵产生的SCFAs，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，已成为具有广泛发育编程能力的强效分子介质。
本综述提供了关于母体膳食纤维摄入如何通过肠道微生物产生SCFAs来编程后代代谢和免疫发展的综合机制性综合。该综合整合了分子通路、动物实验和人类研究的证据，同时审视了将这些见解转化为临床干预必须解决的转化挑战。
2 SCFAs的代谢与功能
2.1 SCFAs的组成与分类
SCFAs主要通过肠道细菌对膳食纤维的发酵合成。SCFAs是含有少于六个碳原子的羧酸阴离子的脂肪酸。该组包括乙酸（C2:0）、丙酸（C3:0）和丁酸（C4:0）。在人类中，最丰富的SCFAs是乙酸、丙酸和丁酸，它们在结肠中通常以3:1:1的恒定比例存在。SCFA浓度因胃肠部位而异：近端结肠浓度较高，远端结肠浓度较低，这与近端结肠碳水化合物和水分供应增加有关。细菌发酵作用于非消化性碳水化合物，包括植物细胞壁多糖、抗性淀粉和可溶性低聚糖，这些均存在于膳食纤维中。膳食纤维可分为可溶性和不溶性两种形式。可溶性纤维包括果胶、菊粉、车前子壳等，而不溶性纤维包括纤维素、半纤维素等。抗性淀粉是丁酸合成的特异性底物，而果胶和菊粉主要促进乙酸和丙酸的产生。此外，某些益生元如菊粉、低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）已被证明可促进SCFAs的产生。
2.2 SCFAs的产生与体内分布
不同肠道细菌产生不同量的SCFAs。革兰氏阴性菌如拟杆菌属主要产生乙酸和丙酸，而革兰氏阳性菌如厚壁菌门主要产生丁酸。由于营养供应丰富，近端结肠的微生物生长、繁殖、发酵和活动最为旺盛，盲肠和近端结肠是SCFA产生的主要部位，而远端结肠因营养供应最少而贡献最少。
一旦在肠腔中合成，SCFAs被结肠细胞迅速吸收和利用。丁酸是这些上皮细胞的主要氧化燃料，绝大多数在结肠黏膜局部被消耗。相比之下，乙酸和丙酸被转运到门静脉系统的程度要大得多，随后到达肝脏和全身组织。丙酸主要在肝脏中代谢，作为糖异生的前体，从而有助于维持葡萄糖平衡。乙酸进入体循环后，分布于多个器官系统，包括脂肪组织、骨骼肌和中枢神经系统，参与调节全身能量稳态。因此，膳食纤维摄入不足会减少SCFA输出，对宿主生理功能产生下游影响。
2.3 SCFAs的作用机制
SCFAs作为肠道微生物发酵膳食纤维的主要代谢物，通过两种高度协同的核心机制发挥广泛的生物学功能：激活GPCRs和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。前者介导快速信号转导，后者则实现基因表达的长期表观遗传调控。这些机制在多种组织类型中实现功能互补。
2.3.1 SCFAs的受体介导信号传导
在人类基因组中约800个GPCRs中，四个GPCR基因（GPR40至GPR43）簇位于染色体19q13.1上靠近CD22基因的位置。这些受体因感知游离脂肪酸而被命名为游离脂肪酸受体（FFARs）。2003年，GPR43和GPR41被三个独立研究组去孤儿化，随后分别更名为FFAR2和FFAR3。在受体水平上，SCFAs是GPR41、GPR43和G蛋白偶联受体109A（GPR109A）的内源性配体。它们以不同的亲和力与这些受体亚型结合，GPR41对乙酸和丙酸表现出较高亲和力，三种配体以相似效力激活GPR43，而只有丁酸激活GPR109a。GPR43在肠内分泌L细胞、结肠调节性T细胞、胰岛、部分免疫细胞和脂肪细胞中高表达。人类GPR43和小鼠GPR43的转录也已被发现在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中表达，介导趋化和抗炎作用。GPR41在交感神经节中高表达，对交感神经活动具有直接调节作用。此外，GPR41已被报道在脂肪组织中表达，并促进瘦素分泌。GPR41的免疫组织化学显示，黏膜GPR41蛋白定位于肠上皮细胞和肠内分泌细胞的细胞质中。SCFAs通过促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）的释放来影响宿主代谢，从而调节胰岛素分泌、肠道运动和中枢食欲控制。对肠道免疫的影响主要通过肠上皮细胞分泌更多白细胞介素-18（IL-18）以及丁酸刺激GPR109A信号转导，导致调节性T细胞（Tregs）和产生白细胞介素-10（IL-10）的T细胞生成。在小鼠中，叉头框蛋白P3（Foxp3）表达对于CD25+ T细胞的调节功能至关重要。Tregs是T细胞的一个特定亚群，具有抑制和维持炎症稳态的潜力。在怀孕小鼠中，丁酸减少NF-κB信号转导。此外，它还与体重增加增加以及血糖、胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平升高相关。Voltolini等人证明了GPR41/GPR43在人胎盘和胎膜组织中的表达。丙酸降低了脂多糖（LPS）诱导的中性粒细胞趋化活性和中性粒细胞趋化因子白细胞介素-8（IL-8）的蛋白分泌。SCFA对炎症通路的抑制可能对因病原因素而有早产风险的孕妇具有治疗益处。在小鼠中，到达胎儿血液的丙酸已被证明具有双重作用：它通过GPR43信号调节胰岛素水平，并通过GPR41信号影响交感神经系统发育。子宫胎盘单元中GPR41和GPR43受体的存在及其在妊娠和分娩炎症过程中的参与，可能代表SCFAs影响胎儿代谢编程的关键途径。SCFA对宿主具有广泛影响：代谢、分化和增殖，主要归因于其对基因调控的影响。
2.3.2 SCFAs的表观遗传调控
在SCFAs中，丁酸是研究最广泛的。大量研究表明，丁酸调节5%至20%的人类基因表达。在细胞水平上，丁酸和丙酸均抑制赖氨酸和组蛋白去乙酰化酶（K/HDAC）活性，其中丁酸比丙酸更有效。体外HDAC抑制测定显示，SCFAs对HDAC3的抑制作用强于HDAC7，其中丁酸是SCFAs中最有效的HDAC3抑制剂（IC50=0.318 mM）。在表观遗传水平上，丁酸作为内源性HDAC抑制剂，通过增加组蛋白乙酰化水平和促进开放染色质结构来调节基因表达。代表性例子包括增强Foxp3基因启动子的乙酰化以促进Treg谱系定型，以及调节参与肝脏糖异生和脂质代谢的基因以实现代谢稳态的长期编程。SCFAs对HDAC的抑制调节对共生生物的免疫反应。SCFA还通过抑制HDAC调节T细胞中细胞因子的表达和Tregs的生成。效应T细胞（TH1、TH2和TH17细胞）具有增强的有氧糖酵解，而抑制糖酵解可促进Treg细胞的生成。
此外，过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR作为SCFAs下游的重要有效分子之一，是一组调节基因表达的核转录因子。PPAR核受体家族由三种亚型组成：α、β和γ，PPAR-β和PPAR-γ已被证明在胎盘形成中发挥重要作用，特别是PPAR-γ被认为对妊娠进展至关重要。在人类妊娠早期，PPAR-γ主要表达于绒毛细胞滋养层和侵入性绒毛外滋养层，这种模式早在妊娠7周时即可观察到。在妊娠中期，PPAR-γ存在于细胞滋养层以及锚定绒毛的柱状结构中。在妊娠晚期，人胎盘中的PPAR-γ表达见于绒毛合体滋养层以及绒毛和绒毛外细胞滋养层。SCFAs可能通过靶向PPAR-γ促进从脂质合成到脂质利用的转变，这导致线粒体解偶联蛋白2表达增加和AMP与ATP比率升高，进而激活AMPK并刺激肝脏和脂肪组织中的氧化代谢。动物实验表明，当SCFA浓度降低时，HDAC3表达增加，肠道中H327K乙酰化减少，导致PPAR-γ抑制，并进一步上调CD36，从而引起过多脂肪酸和甘油三酯转运到血液中，导致胰岛素抵抗。丁酸是已知能激活PPAR-γ的SCFAs之一。丁酸作为内源性PPAR-γ激动剂，直接与PPAR-γ结合，促进PPARγ介导的转录活性，从而增加内脏脂肪组织中Treg细胞的数量。此外，丁酸被进一步证明，类似于PPAR-γ配体，促进PPAR-γ与多个共激活因子之间的相互作用，并以类似于已知PPAR-γ激动剂癸酸的构象结合到PPAR-γ结合口袋中。然而，SCFAs在妊娠期间调节PPAR功能的具体机制仍有待充分阐明。机制图见图1。
图1 短链脂肪酸（SCFAs）在母胎编程中的双重机制。SCFAs是肠道微生物通过膳食纤维发酵产生的主要代谢物。它们通过两种高度协同的核心机制影响后代健康，即G蛋白偶联受体（GPCRs）的激活和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制。GPCR，G蛋白偶联受体；GPR41/43/109A，G蛋白偶联受体41/43/109A；PPAR-γ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ；HDAC，组蛋白去乙酰化酶；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；PYY，肽YY；IL-10，白细胞介素-10；Treg，调节性T细胞；Foxp3，叉头框蛋白P3。
2.4 SCFAs的胎盘转运和乳汁分泌
肠道微生物发酵产生的SCFAs被肠上皮细胞吸收并进入母体循环。尽管宫内环境可能存在低水平微生物定植，但母体循环中的SCFA浓度显著高于胎儿，表明母体是胎儿SCFAs的主要来源。动物研究进一步表明，妊娠期母体膳食纤维摄入显著增加羊水中的SCFA浓度，表明胎儿确实在宫内暴露于母体来源的SCFAs。
机制上，SCFAs可以通过单羧酸转运体（MCTs）和钠偶联单羧酸转运体（SMCTs）以离子形式跨细胞膜转运。MCTs作为SCFAs转运的介体。迄今为止，已鉴定出14个MCT成员，但只有MCT1-4以活性形式表达并被表征为质子连接转运体，MCT1几乎在所有组织中发现。胎盘表达SCFA相关转运体（MCT1和MCT4），MCT1和MCT4分别定位于人胎盘合体滋养层细胞的基底膜和顶端微绒毛膜上。此外，MCT1和MCT4在妊娠早期高表达，表明SCFAs在胚胎发育早期被主动转运。MCT1和MCT4在合体滋养层（STB）的微绒毛膜（MVM）和基底膜（BM）侧显示极性分布。MCT1是转运乙酸的主要转运体，MCT1在合体滋养层的顶端和基底膜上均起作用。以及受体如FFARs，包括GPR41和GPR43。这些分子特征表明SCFAs可能穿过胎盘进入胎儿循环，并对胎儿发育和代谢重编程发挥受体介导的作用。然而，胎盘FFARs的具体调节机制仍有待阐明。
除了经胎盘转移外，SCFAs在哺乳期间也通过母乳传递给新生儿。母体肠道微生物产生的SCFAs被认为通过体循环到达乳腺，随后分泌到母乳中。先前的研究已在人母乳中检测到乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs，母体膳食纤维摄入通过肠道微生物发酵调节SCFA产生，对母体代谢健康和后代发育均有影响。在母体中，丁酸和丙酸等SCFAs有助于减轻脂肪组织炎症并改善胰岛素敏感性，这在妊娠期糖尿病（GDM）背景下尤其相关。同时，母体微生物代谢物，包括SCFAs，可以通过促进Treg细胞扩增和支持黏膜免疫成熟来塑造后代的免疫发育。
总之，这些发现表明，母体肠道微生物代谢物可以通过两条不同途径持续影响后代早期发育：妊娠期间的经胎盘转移和通过母乳的哺乳期传递。
2.5 母体肠道屏障
与非妊娠女性相比，妊娠早期孕妇的SCFA水平增加。随着妊娠进展，阴道或结肠微生物群的多样性逐渐降低，这与总SCFAs减少的趋势一致。妊娠期间肠道微生物代谢物的变化具有免疫调节作用，有助于维持肠道免疫系统的平衡，从而影响肠道通透性。肠道稳态对宿主健康至关重要，肠道屏障对于防止细菌和毒素入侵至关重要，从而支持肠道健康和免疫系统的正常功能。SCFAs作为肠道微生物发酵膳食纤维的主要代谢产物，可以增强肠上皮屏障功能，减少LPS向血液中的易位。其中，丁酸通过多种机制加强肠道屏障。在蛋白质组装水平上，丁酸可以激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），促进紧密连接蛋白的重新分布和组装。这一过程不依赖紧密连接蛋白表达水平的显著变化，尽管上游激活机制仍有待阐明。在转录调控水平上，丁酸促进转录因子SP1与Claudin-1启动子区域的特异性结合相互作用，从而上调Claudin-1的转录表达。这两条途径相互补充，共同维持肠上皮屏障的完整性。
当肠道屏障功能受损时，细菌来源的LPS可以通过肠壁易位进入体循环，诱导代谢性内毒素血症和全身低度炎症反应。在肥胖小鼠模型中，益生元干预可以选择性调节肠道微生物群结构，并通过GLP-2依赖机制改善肠道通透性，降低门静脉LPS水平，从而减轻全身炎症和代谢紊乱。
2.6 SCFAs与其他微生物代谢物的交叉调控网络
SCFAs不应被孤立地解释，而应置于更广泛的微生物代谢物网络中。在妊娠中，它们的产生和生物学效应通过底物竞争、微生物生态相互作用和趋同的宿主信号通路与其他肠道来源的代谢物相互交织。胆汁酸与肠道微生物群之间的关系是双向的。微生物酶产生次级胆汁酸，调节法尼醇X受体和G蛋白偶联膜受体5信号传导，而胆汁酸本身选择性地重塑微生物群落结构和发酵能力。由色氨酸衍生的吲哚代谢物激活芳香烃受体（AhR）以增强黏膜免疫稳态，而丁酸通过GPR109A激活和HDAC抑制增强上皮屏障功能。这两条途径都汇聚于黏膜界面的屏障保护和抗炎调节。当膳食纤维不足时，发酵底物转向蛋白质，减少SCFA产生，同时增加支链脂肪酸和其他蛋白水解代谢物。SCFAs还通过上调紧密连接蛋白和抑制NF-κB介导的炎症来对抗代谢性内毒素血症。总之，这些发现表明，母体膳食纤维的作用不仅取决于SCFA水平本身，还取决于更广泛的微生物代谢物景观，这些代谢物共同塑造母体代谢并影响后代的免疫代谢编程。
3 母体SCFA信号与胎儿发育编程
母体肠道微生物来源的SCFAs，特别是丙酸，穿过胎盘并分泌到母乳中，以塑造胎儿发育编程。Kimura等人在无菌和低纤维饮食小鼠模型中表明，母体丙酸激活胚胎中的交感神经节、肠道和胰腺，促进交感神经元、GLP-1肠内分泌细胞和胰腺β细胞的分化，从而建立出生后能量稳态。无菌或低纤维饮食母体的后代在高脂饮食下发展出更严重的肥胖和葡萄糖不耐受，而妊娠期补充丙酸可逆转这一现象。相反，Zou等人发现，哺乳期母体纤维缺乏导致后代肠道微生物群的持续改变，其特征是微生物多样性降低和变形菌门丰度增加。即使后代在断奶后长期食用富含纤维的饮食，这种微生物失调仍然存在，并伴有细菌侵入肠道黏液层增加和低度慢性炎症。因此，这些后代在成年期喂食高脂饮食时更容易发生肥胖和胰岛素抵抗。Sanna等人通过孟德尔随机化研究进一步证实，宿主遗传驱动的肠道丁酸产生增加与口服葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌反应的改善显著相关，而粪便丙酸水平升高的遗传预测与2型糖尿病风险增加存在因果关系。
肝脏是代谢的核心器官。不同的SCFAs对其代谢功能具有差异调节作用。研究表明，乙酸和丁酸均与糖耐量受损呈负相关，表明它们可能对葡萄糖代谢具有潜在保护作用。其中，丁酸还与妊娠期体重增加和全身炎症水平呈负相关。乙酸已被证明可减少甘油三酯的积累，从而改善脂质代谢。丁酸的作用机制更为复杂。它可以通过迷走神经通路抑制食欲，激活棕色脂肪组织，通过抑制HDAC增加能量消耗，同时改善胰岛素敏感性。这些机制研究为理解SCFAs在宿主能量代谢中的调节作用提供了重要基础。在临床研究中，母体妊娠期SCFA水平与多种代谢指标和新生儿结局密切相关。研究表明，母体血清乙酸水平与妊娠期体重增加和脂联素水平呈正相关，而丙酸与瘦素水平、新生儿身高和体重呈负相关。此外，母体SCFA水平还与新生儿身体脂肪分布等指标显著相关。这些发现表明，母体SCFAs可能通过调节脂联素和瘦素等脂肪因子水平来影响母体的代谢状态和胎儿的生长发育。
在神经发育方面，前瞻性队列研究表明，妊娠期充足的膳食纤维补充与婴儿神经发育相关。产前抑郁症状可导致妊娠期母体肠道微生物群失调，进而影响后代的神经发育。16S rRNA测序显示，产前抑郁症患者中产丁酸菌的水平较低。这些特征与后代较差的认知结局相关。另一项基于FinnBrain出生队列的前瞻性研究表明，婴儿肠道微生物群的组成与其6个月大时的情绪状态相关。更重要的是，母体肥胖和高脂饮食暴露引起的后代认知和社交功能损害可以通过高纤维饮食干预得到改善。最近的研究发现，母体肥胖可导致人类和小鼠后代的认知和社交行为缺陷。然而，母体或后代摄入高纤维饮食可以改善这些行为异常。这种改善是通过重塑肠道微生物群和恢复粪便中乙酸和丙酸等SCFA水平实现的。从机制角度看，补充SCFAs可显著上调后代海马和前额叶皮层中SCFA受体Olfr78的表达，并通过调节小胶质细胞成熟和功能相关基因（如PSD-95等）的表达，改善突触后致密区（PSD）的长度和宽度，从而保护海马和前额叶皮层的突触结构。
在免疫功能方面，母体妊娠期和哺乳期的高纤维饮食可以增加后代SCFA水平，并增加胸腺Tregs和外周Foxp3 Tregs的频率。机制研究表明，丁酸可以通过GPR41受体依赖途径上调胸腺髓质上皮细胞中自身免疫调节因子的表达，从而促进tTregs的分化和中枢免疫耐受的建立。在母体炎症模型中，丁酸和丙酸能够抑制TNF或LPS诱导的胎盘组织中促炎细胞因子和趋化因子的mRNA表达和分泌，显示出抗炎作用。母体妊娠期糖尿病和肥胖可改变后代早期定植细菌群落的组成。研究发现，生命早期产丁酸菌和产丙酸菌的减少以及粪便SCFA水平的降低与后代特应性湿疹和过敏原致敏的风险增加相关。母体粪便中乙酸水平相对较高的后代患特应性哮喘或喘息的風險较低。另一项队列研究显示，一岁时粪便中丁酸和丙酸水平最高的儿童，特应性过敏反应显著减少，并且在3至6岁之间患哮喘的可能性较低。调节性T淋巴细胞产生耐受性免疫谱并促进Th1表型以保护哮喘的发展。传统上，适应性免疫系统被描述为Th1优势或Th2优势，哮喘与Th2表型相关。此外，母体西方饮食暴露可以通过改变芳香烃受体配体水平来重编程后代的先天免疫，诱导耐受性巨噬细胞表型，这与代谢性肝病相关，而不是典型的免疫缺陷。这些发现共同表明，在妊娠期和哺乳期，母体SCFA信号为后代免疫能力的建立奠定了基础。
关于肠道健康，丁酸盐通过多种机制减轻炎症，包括HDAC抑制和G蛋白偶联受体（主要是GPR109A和GPR41，以及较小程度的GPR43）的激活。这些机制抑制NF-κB激活并上调PPAR-γ，从而促进肠道免疫耐受，增加Treg群体。值得注意的是，丁酸盐介导的耐受性树突状细胞诱导需要HDAC抑制和GPR109A信号的联合作用。在这些分子机制的基础上，有证据表明母体营养编程对后代肠道功能产生长期影响。此外，丁酸盐已被证明通过抑制病原菌同时促进有益共生菌的增殖来优化微生物组成。这些效应共同增强肠道屏障，并有助于建立持续到生命后期的弹性肠道生态系统。
关于体重编程，临床研究显示，母体SCFA水平较高的后代在婴儿期体重增加更稳定，肥胖风险降低，出生时身体成分和代谢特征更有利。与这些临床观察互补，动物研究已证实母体SCFAs保护后代免受高脂饮食诱导的肥胖，有证据表明通过哺乳传递。在此背景下确定的潜在机制涉及GPR41/GPR43激活，这与棕色脂肪组织解偶联蛋白1表达增强和能量消耗增加相关。然而，HDAC抑制在下丘脑食欲调节中的潜在参与仍需在母体SCFA编程的背景下进一步研究。除了这些充分表征的途径外，母体SCFAs还参与后代干细胞功能的编程。新兴证据表明，作为HDAC抑制剂发挥作用的SCFAs可能通过调节富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（Lgr5）等干细胞标志物的表达，激活祖干细胞中的mTOR信号通路。这些发现指出了肠道微生物群与神经或肠道干细胞之间可能存在串扰，从而微调其长期功能，尽管需要进一步研究来证实这一假设。母体SCFAs对后代的系统性编程效应总结于表1。
表1 母体SCFA介导的后代编程的关键证据总结。
尽管大多数研究支持母体膳食纤维对后代健康的保护作用，但一些观察性研究报告了不一致甚至矛盾的结果。例如，Abrahamsson等人发现婴儿期肠道微生物多样性降低（特别是拟杆菌门和变形菌门）与特应性湿疹风险增加相关，但双歧杆菌或梭菌未观察到显著关联。相反，Zhang等人使用草食性啮齿动物模型，报道母体低纤维饮食意外地促进后代瘦体重增长，改善葡萄糖耐量，并防止高脂饮食诱导的肥胖。这一结论不能直接适用于人类或杂食动物。相反，它表明在跨物种转化研究中，必须考虑物种特异性消化生理和能量代谢策略。这些不一致结论背后的异质性可能源于人群或物种遗传学和肠道结构的差异、基线饮食组成、用于SCFA检测的样本类型（反映不同的代谢窗口）以及随访时间的差异。因此，需要更高质量的人类研究来进一步证实母体高纤维饮食对后代健康的有益作用。
4 治疗前景
胎儿SCFA水平取决于母体SCFAs穿过胎盘的转运。出生后，母乳喂养成为婴儿SCFAs的主要来源。在妊娠期间，母体SCFA穿过胎盘屏障，从而对后代的代谢和免疫发育发挥基础性编程效应。因此，膳食纤维补充的时间窗口应涵盖整个妊娠期和哺乳期。基于对先前文献的回顾，SCFAs的补充可以通过优化膳食纤维和益生菌等方法实现。
膳食纤维干预是最安全且最生理相关的方法。尽管有许多益处，但过量摄入膳食纤维可能引起胃肠不适。目前，尚未建立妊娠期膳食纤维摄入的安全上限（UL）。因此，美国医学研究所根据14g/1000kcal能量摄入的标准，设定妊娠期每日充足摄入量为28g，哺乳期为29g，在整个妊娠期和哺乳期，可以以此剂量补充膳食纤维。中国妊娠期糖尿病管理指南（2024）建议妊娠期糖尿病孕妇每日膳食纤维摄入量为25–30g。鉴于尚未定义UL，建议孕妇将纤维摄入量维持在推荐范围内，以避免潜在的胃肠不适和矿物质吸收受损。应鼓励孕妇从全谷物、豆类、水果和蔬菜等多样化全食物来源获取纤维。机制上，高纤维饮食富集毛螺菌科等产丁酸菌，并提高母体丁酸水平，从而通过改善肠道屏障功能和减少脂多糖易位来减轻胎盘炎症。这些优势支持将膳食纤维优化作为妊娠期的一线干预措施。
相比之下，益生菌和益生元补充需要更个体化的风险获益评估。母体益生菌给药可能增加母亲和母乳喂养婴儿的双歧杆菌丰度和乙酸水平，但临床疗效仍不一致。大型SPRING试验表明，鼠李糖乳杆菌与动物双歧杆菌乳亚种组合未能预防超重和肥胖女性的妊娠期糖尿病。另一项随机双盲临床试验的结果表明，在妊娠期使用鱼油和/或益生菌的干预措施似乎安全且可耐受，但在降低超重和肥胖女性GDM风险或改善葡萄糖代谢方面没有任何益处。在安全性方面，常用乳杆菌和双歧杆菌菌株在健康孕妇中通常耐受良好，但在免疫功能受损、短肠综合征、留置中心静脉导管或结构性心脏瓣膜疾病的患者中，全身感染风险可能升高。在这种情况下，益生菌使用应由医生监督，并应避免具有较高侵袭潜力的菌株，如布拉氏酵母菌。包括GOS、FOS和菊粉在内的益生元可能选择性刺激产SCFA细菌，但来源、聚合度和配方等方法学因素在目前的试验中仍未得到充分表征。
鉴于微生物组组成和饮食反应的显著个体间差异，需要分层精准营养策略。全食物膳食纤维应作为普遍推荐的基础，因其已确立的安全性和共识指南认可。对于选定的高危女性，补充益生菌或益生元可被视为辅助选择，前提是仔细筛查与免疫受损相关的禁忌症。直接补充SCFA应仅限于研究环境，等待充分的人体安全性数据。未来仍需要大规模、严格设计的临床研究，以确定长期影响，识别最有效的配方，并了解不同人群（因种族、饮食习惯和代谢状况而异）可能如何反应。
4.1 当前研究的局限性
当前文献存在几个局限性。大多数现有研究是横断面或基于小型单中心队列的，妊娠期间的纵向随访有限，评估微生物群或SCFA靶向干预的随机对照试验很少。方法学异质性也相当大，因为微生物群分析技术、SCFA定量平台和分析前程序的差异常常阻碍研究间的比较。此外，大部分机制证据来自啮齿动物模型，其妊娠生理、胎盘结构和微生物组成与人类不同，因此外推到临床应谨慎。母体饮食、体重指数、抗生素或益生菌使用、分娩方式、母乳喂养和种族背景等混杂因素在各研究间控制不一致。未来的进展将依赖于大规模、纵向、种族多样化的队列，采用统一的 methodology 和对混杂变量更严格的调整。
5 结论与未来展望
母体膳食纤维摄入通过肠道微生物来源的SCFAs塑造后代长期健康。这些微生物代谢物通过G蛋白偶联受体信号传导和组蛋白去乙酰化酶抑制驱动发育组织中的表观遗传重编程，影响葡萄糖代谢、免疫耐受、神经发育、肠道屏障功能和肥胖。动物和人类研究表明，补充膳食纤维可以降低这些风险，妊娠期充足的膳食纤维补充是一种安全且成本效益高的公共卫生策略。
然而，几个挑战阻碍了临床转化。微生物组组成的个体差异影响SCFA产生能力，而最佳纤维类型、剂量、时机和补充持续时间仍不明确。大多数人类证据是观察性的，对后代进行长期随访的随机对照试验很少。未来的优先事项包括设计良好的试验，纳入微生物组分层、标准化饮食干预以及母婴对的组学分析。
还应承认，大多数机制证据来自啮齿动物模型。妊娠持续时间、胎盘结构、肠道微生物生态和SCFA受体表达的物种特异性差异可能限制直接外推到人类。因此，转化为临床实践需要通过前瞻性人类队列研究和随机试验进行验证。
