《Annals of Neurosciences》：From Gut to Mind: Impact of Probiotics on Depression, Anxiety, Mood, Gut Microbiota, Sleep and Stress—A Systematic Review of RCTs
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背景：益生菌补充可能通过肠脑轴影响心理健康，并对抑郁、焦虑、睡眠、认知、应激激素及肠道微生物组成产生潜在效应。本系统性综述旨在评估益生菌对不同人群心理、生理及肠道微生物组相关结局的影响。
总结：通过对PubMed、MEDLINE、PsycINFO及Scienc
背景：益生菌补充可能通过肠脑轴影响心理健康，并对抑郁、焦虑、睡眠、认知、应激激素及肠道微生物组成产生潜在效应。本系统性综述旨在评估益生菌对不同人群心理、生理及肠道微生物组相关结局的影响。
总结：通过对PubMed、MEDLINE、PsycINFO及ScienceDirect数据库的全面检索，确定了评估益生菌补充效果的随机对照试验（RCT）。共纳入20项RCT，其中15项被评估为低偏倚风险，5项为高偏倚风险。常见评估结局包括抑郁（n=17）、焦虑（n=10）、睡眠质量（n=9）、压力（n=6）、皮质醇（n=7）、认知功能（n=5）、生活质量（n=5）、肠道微生物组成（n=11）以及其他神经内分泌与炎症标志物。总体而言，益生菌与抑郁、焦虑、睡眠质量、情绪、认知、生活质量的改善以及有益肠道微生物群的增加相关，尽管针对皮质醇和压力相关结局的研究结果并不一致。
关键信息：益生菌补充可能对心理健康和肠道微生物组成产生有益效果。然而，干预措施、人群、结局指标及研究质量之间的异质性，仍需开展设计更完善的RCT加以验证。
引言
肠道微生物群的活性与中枢神经系统（CNS）功能密切相关。通过神经发生、神经传递、小胶质细胞调节和行为调控等机制，肠道在正常状态和应激状态下均可向大脑传递信号。CNS通过内分泌、神经和免疫途径与肠道微生物群进行通讯，从而调节大脑功能、认知和行为。肠道微生物群还可调节循环中血清素、犬尿氨酸、色氨酸和短链脂肪酸（SCFAs）的浓度，并影响血脑屏障、肠道通透性及外周免疫细胞的激活。通过近期发现的肠脑轴，即肠道与大脑之间的双向关系，肠道微生物群已被证实与年龄相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病，以及情绪障碍如焦虑和抑郁相关联。作为均衡饮食组成部分的益生菌，其通过微生物群-肠-脑轴调节大脑健康的潜力日益受到关注。给予益生菌是修正紊乱微生物组失衡的方法之一。促炎刺激可诱发焦虑和抑郁症状。值得注意的是，益生菌能够提高抗炎细胞因子水平，降低促炎细胞因子水平和氧化应激，并通过调节免疫系统来抑制炎症。另有证据表明，人类抑郁症的病理生理学可能涉及肠道细菌，特别是由脂多糖暴露引起的炎症反应。多项研究提出了相互矛盾的结论：一项认为益生菌补充剂对焦虑症状无显著影响，另一项则认为益生菌能减轻焦虑症状。另一项研究发现，给重度抑郁症患者补充益生菌8周后，其谷胱甘肽、高敏C反应蛋白和贝克抑郁量表评分显著升高。益生菌与维生素D联合补充12周可降低精神分裂症患者的多种氧化应激和炎症标志物。动物研究表明，使用益生菌可能改变大脑功能并减轻焦虑或抑郁症状。例如，给早期经历应激的小鼠服用植物乳杆菌PS128，可缩短其在强迫游泳抑郁范式中的不动时间。
本系统性综述旨在利用随机对照试验，了解益生菌补充对成人抑郁、焦虑、感知压力、情绪、肠道微生物群数量和炎症标志物等多种测量量表的有效性。
方法
检索与研究选择：两位独立作者在PubMed、MEDLINE、PsycINFO和ScienceDirect数据库中进行了全面的文献检索，检索范围为过去10年内发表的研究，并应用了RCT筛选器。作者围绕关键词构建了文献检索策略。共识别出227项随机人体试验。
选择标准：纳入过去十年内发表的随机人体临床试验。排除非英语发表、年龄范围小于20岁、干预时间少于两周、样本量小于20或缺乏抑郁、认知和压力标志物的研究。应用纳入和排除标准后，共选出20项研究。
偏倚风险评估：采用Cochrane偏倚风险评估工具2对纳入的RCT进行偏倚评估，因为本综述仅考虑RCT。该工具评估五个领域的偏倚，并将研究分为低偏倚风险、存在一定担忧或高偏倚风险。
结果
研究特征：本系统性综述纳入了20项RCT。这些研究共计1916人，研究周期为4至12周。每项研究均使用了不同的益生菌菌株。
方法学质量：在20项纳入的RCT中，有5项被评为高偏倚风险，其余15项被判定为低偏倚风险。
益生菌对不同人群的影响
健康人群：在20项研究中，有10项聚焦于益生菌对健康人群的效果。上述研究涵盖了各种抑郁评定量表、焦虑量表、压力量表、睡眠质量量表、情绪量表、认知、生活质量、应激激素、神经递质、炎症标志物、肠道微生物组成以及功能性磁共振成像测量的大脑反应。所有研究的干预时长均在4至12周之间，且每项调查均包含安慰剂对照组。本系统性综述主要纳入多种乳酸杆菌属和双歧杆菌属菌株。
患病群体：
抑郁群体：20项研究中有6项专门针对重度抑郁症或抑郁人群参与者进行。其余研究则聚焦于其他人群，如健康成年人、孕妇、老年人、运动员或患有医学疾病的患者。
炎症性肠病患者：20项RCT中，只有两项是在肠易激综合征参与者中进行的。Martin等人对伴有心理合并症的IBS患者进行了一项RCT。益生菌补充改善了焦虑和抑郁症状，并伴随有益的代谢组学变化。另一项RCT在IBS合并抑郁的患者中进行。接受含乳酸杆菌发酵乳饮品的参与者，其抑郁症状较安慰剂组有显著改善。
慢性肾病患者：Climent等人对接受营养补充剂联合益生菌的血液透析患者进行了一项随机试验。与安慰剂相比，干预措施改善了心理健康并提供了保护性益处。
阿尔茨海默痴呆患者：Hsu等人对阿尔茨海默痴呆患者进行了一项为期12周的研究。与对照组相比，益生菌补充改善了认知功能，并与脑源性神经营养因子水平、炎症和氧化应激生物标志物的有利变化相关。
益生菌补充对各种生物标志物的影响
各类抑郁评定量表：近年来抑郁症急剧增加，本系统性综述纳入了19项使用不同抑郁测量量表的研究，包括汉密尔顿抑郁评定量表、老年抑郁量表、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表、爱丁堡产后抑郁量表、贝克抑郁量表第二版和流行病学研究中心抑郁量表修订版。
各类焦虑评定量表：焦虑症和抑郁症影响着全球约10%的人口。在本系统性综述中，有10项研究使用各种标准化量表评估了焦虑症状，包括状态-特质焦虑量表和医院焦虑抑郁量表-焦虑分量表。
用于测量压力量表的主要工具：本系统性综述中，有10项研究使用各种标准化量表评估了焦虑症状，包括蒙特利尔成像压力任务和感知压力量表。
睡眠质量：主要通过匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量，这是一种广泛使用的标准化工具。
情绪：使用简明情绪状态量表和视觉模拟量表等评估情绪状态。
心理健康：使用Ryff心理健康量表评估整体心理健康状况。
认知功能：本系统性综述中，有五项研究测量了各种认知参数，并在益生菌干预后显示出混合类型的反应。
生活质量：五项研究测量了生活质量，给出了混合类型的反应。
应激激素和神经递质：包括血清血清素水平、皮质醇浓度、促肾上腺皮质激素和脑源性神经营养因子。
炎症标志物：抑郁症与炎症标志物水平升高相关，如C反应蛋白、白细胞介素-2受体、IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α。仅有四项研究纳入了炎症标志物，多数报告显示这些标志物显著下降。
肠道微生物组成：共有11项研究测量了肠道微生物组成。结果显示，益生菌组中阿克曼氏菌和氨基酸球菌属的组成减少，而巴恩斯氏菌数量增加；双歧杆菌丰度增加；有益菌种增加；合生元补充后观察到有益菌种如双歧杆菌和乳酸杆菌的增加；有益菌包括双歧杆菌和乳酸杆菌物种的丰度增加；益生菌组肠道细菌组成发生中度变化；益生菌组的长双歧杆菌水平高于安慰剂组。
短链脂肪酸：仅有一项研究测量了SCFA浓度。结果显示血浆丁酸水平升高。
功能性磁共振成像测量的大脑反应：在进行算术压力任务时，益生菌组在与压力处理相关的区域表现出神经元活动。益生菌治疗后，观察到杏仁核对负面情绪刺激的激活减少。
讨论
大多数研究显示，益生菌组的抑郁和焦虑量表评分降低，睡眠质量改善，情绪状态提升，认知功能增强，生活质量改善，并拥有有益的肠道微生物群。大约11项研究测量了肠道微生物群，大多数研究显示有益菌种如双歧杆菌和乳酸杆菌增加。据认为，双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌对身心健康包括精神症状均有积极影响。因此，人类补充益生菌被认为能够改善胃肠道的细菌组成，进而改善行为和心理健康。根据新研究，益生菌可能通过调节肠脑轴显著影响多个大脑过程。益生菌使用改变了HPA轴的过度活跃。迷走神经的传入和传出分支对于肠道和大脑之间的双向交流至关重要。它可能通过其传入纤维接收来自肠道微生物群的信号并将其发送至大脑，从而在抑郁症等疾病中发挥作用。通过迷走神经传出，压力诱导的大脑改变可能通过增加肠道通透性和炎症来加剧抑郁症。迷走神经刺激已被用于治疗抑郁症并具有抗炎特性。短链脂肪酸是由肠道微生物通过代谢不可消化纤维产生的，可能影响胃和大脑之间的通讯。通过促进T细胞分化、调节炎症细胞因子的合成以及影响血清素和其他神经递质的产生，SCFAs对心理健康和炎症产生积极影响。通过改变炎症和神经递质平衡，SCFAs可能加剧抑郁症。肠道微生物群可能影响色氨酸的代谢。色氨酸是肠嗜铬细胞和肠道神经系统及CNS神经元合成5-羟色胺的前体。血清素在调节睡眠中起着核心作用。γ-氨基丁酸在调节焦虑方面发挥着关键作用。
局限性：当前的系统性综述存在一定的限制。首先，纳入研究不一致的样本量和人口分布可能会影响研究结果的效度和普适性。纳入不同人群组以及多种双歧杆菌和乳酸杆菌菌株增加了本研究的复杂性。此外，疾病状况和干预时长的差异可能影响了与各种生物标志物相关的结果。鉴于纳入研究之间的异质性，应谨慎解释本系统性综述的发现。此外，各研究间标准化结局指标的有限使用给数据汇总带来了挑战，并限制了分析评估的稳健性。
结论：大多数研究显示，益生菌组的抑郁和焦虑量表评分降低，睡眠质量改善，情绪状态提升，认知功能增强，生活质量改善，并拥有有益的肠道微生物群。皮质醇和各种压力量表的结果呈现混合反应。BDNF浓度保持不变，而由于样本量较小，难以测量促炎细胞因子。现有证据表明，益生菌补充可改善抑郁量表、焦虑量表、睡眠指数、肠道微生物组成、生活质量、认知功能和多种情绪状态。
