《Cardiovascular Diabetology》：Evaluative performance of triglyceride-glucose-frailty index versus surrogate insulin resistance indices for advanced cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, cardiometabolic multimorbidity, and mortality: the role of estimated glomerular filtration rate
编辑推荐：
摘要
背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征与心血管代谢多重疾病（CMM）具有较高死亡率，然而整合胰岛素抵抗与衰弱状态的复合指数是否较传统代谢标志物与晚期CKM综合征、CMM及死亡率表现出更强关联仍不明确。本研究评估了甘油三酯-葡萄糖-衰弱指数（TyG-
摘要
背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征与心血管代谢多重疾病（CMM）具有较高死亡率，然而整合胰岛素抵抗与衰弱状态的复合指数是否较传统代谢标志物与晚期CKM综合征、CMM及死亡率表现出更强关联仍不明确。本研究评估了甘油三酯-葡萄糖-衰弱指数（TyG-FI）与CKM、CMM、全因及心血管死亡率之间的关联，并探讨了基线估算肾小球滤过率（eGFR）所发挥的作用。
方法：分析纳入了来自2001–2018年美国国家健康与营养调查的11,228名20–79岁成人。TyG-FI以TyG指数乘以衰弱指数计算。采用调查加权logistic回归与Cox比例风险模型估计比值比与风险比，并依次调整人口统计学、社会经济与行为学混杂因素。限制性立方样条用于检验非线性关系。采用受试者工作特征曲线及DeLong检验、时间依赖性AUC、Harrell's C指数、校准曲线与决策曲线分析评估总体模型性能。探索性中介分析量化了基线eGFR在死亡率关联中所占的比例。通过多项敏感性分析与亚组分析验证稳健性。
结果：在中位90个月的随访期间（1,220例全因死亡与379例心血管死亡），较高的TyG-FI四分位数组与生存率呈分级下降相关。与最低TyG-FI四分位数组相比，最高四分位数组发生晚期CKM综合征（OR = 4.57，95% CI：3.50–5.99）与CMM（OR = 5.09，95% CI：2.83–9.16）的比值显著升高，且全因死亡（HR = 3.90，95% CI：2.96–5.13）与心血管死亡（HR = 5.82，95% CI：3.38–10.03）的风险亦较高。在CMM参与者中，全因死亡的关联仍然存在（HR = 2.69，95% CI：1.69–4.28）。各结局的剂量-反应模式呈非线性（非线性检验P < 0.001）。TyG-FI显示出较大多数替代性胰岛素抵抗指数更高的区分度，且较低的基线eGFR部分解释了16.45%至26.74%的死亡率关联。敏感性分析证实了所有发现的一致性。
结论：TyG-FI同时捕捉代谢功能障碍与生理衰弱，与晚期CKM综合征、CMM患病及死亡率的关联强于大多数替代性胰岛素抵抗指数。在探索性分析中，较低的基线eGFR部分解释了与死亡率关联中的一定比例。TyG-FI可能为高心血管代谢风险个体的早期死亡风险分层提供一种实用工具。
图形摘要
背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征与心血管代谢多重疾病（CMM）具有较高死亡率，然而整合胰岛素抵抗与衰弱状态的复合指数是否较传统代谢标志物与晚期CKM综合征、CMM及死亡率表现出更强关联仍不明确。本研究评估了甘油三酯-葡萄糖-衰弱指数（TyG-FI）与CKM、CMM、全因及心血管死亡率之间的关联，并探讨了基线估算肾小球滤过率（eGFR）所发挥的作用。
方法：分析纳入了来自2001–2018年美国国家健康与营养调查的11,228名20–79岁成人。TyG-FI以TyG指数乘以衰弱指数计算。采用调查加权logistic回归与Cox比例风险模型估计比值比与风险比，并依次调整人口统计学、社会经济与行为学混杂因素。限制性立方样条用于检验非线性关系。采用受试者工作特征曲线及DeLong检验、时间依赖性AUC、Harrell's C指数、校准曲线与决策曲线分析评估总体模型性能。探索性中介分析量化了基线eGFR在死亡率关联中所占的比例。通过多项敏感性分析与亚组分析验证稳健性。
结果：在中位90个月的随访期间（1,220例全因死亡与379例心血管死亡），较高的TyG-FI四分位数组与生存率呈分级下降相关。与最低TyG-FI四分位数组相比，最高四分位数组发生晚期CKM综合征（OR = 4.57，95% CI：3.50–5.99）与CMM（OR = 5.09，95% CI：2.83–9.16）的比值显著升高，且全因死亡（HR = 3.90，95% CI：2.96–5.13）与心血管死亡（HR = 5.82，95% CI：3.38–10.03）的风险亦较高。在CMM参与者中，全因死亡的关联仍然存在（HR = 2.69，95% CI：1.69–4.28）。各结局的剂量-反应模式呈非线性（非线性检验P < 0.001）。TyG-FI显示出较大多数替代性胰岛素抵抗指数更高的区分度，且较低的基线eGFR部分解释了16.45%至26.74%的死亡率关联。敏感性分析证实了所有发现的一致性。
结论：TyG-FI同时捕捉代谢功能障碍与生理衰弱，与晚期CKM综合征、CMM患病及死亡率的关联强于大多数替代性胰岛素抵抗指数。在探索性分析中，较低的基线eGFR部分解释了与死亡率关联中的一定比例。TyG-FI可能为高心血管代谢风险个体的早期死亡风险分层提供一种实用工具。
图形摘要
论文解读：甘油三酯-葡萄糖-衰弱指数在心血管-肾脏-代谢综合征与心血管代谢多重疾病中的评估价值及eGFR的中介作用
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的提出整合了代谢紊乱、慢性肾脏病（CKD）与心血管疾病（CVD）之间相互关联的病理生理机制。流行病学监测数据显示，2011至2020年间约90%的美国成人符合CKM综合征（≥1期）诊断标准，其中15%表现为晚期疾病表型；同期中国成人中相应比例分别为89.9%和10.1%。随着CKM综合征从早期进展至晚期（3–4期），患者常出现两种及以上心血管代谢疾病共存，即心血管代谢多重疾病（CMM）。CMM由系统性慢性炎症和进行性多器官纤维化驱动，形成自我强化的恶性循环。在基线CKM 0–3期人群中，CMM的9年累计发病率达9.5%。在这一背景下，开发识别CKM与CMM高危人群的工具具有重要临床价值。
胰岛素抵抗是CKM与CMM病理生理的核心环节。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数作为一种简单、低成本的胰岛素抵抗替代标志物，已证实与CKM各组分风险相关。然而，TyG及其衍生指数主要局限于代谢异常、肥胖或炎症参数，未能捕捉反映生物衰老特征的系统性功能衰退。衰弱指数（FI）基于健康缺陷累积理论，通过整合躯体功能、共病、认知与心理状态等多维指标量化个体生物学年龄与生理脆弱性，是不良结局的强预测因子。胰岛素抵抗与衰弱相互交织，通过系统性炎症和氧化损伤等共同通路协同升高心血管与死亡风险。然而，既往研究多将eGFR作为混杂因素处理，其在TyG-FI与死亡率关联中的作用尚未被正式量化。
基于上述证据空白，研究人员利用2001–2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）中具有全国代表性的数据，前瞻性评估了TyG-FI与晚期CKM综合征、CMM、全因死亡率及心血管死亡率的关联，并与多种替代性胰岛素抵抗指数进行比较，同时评估eGFR在这一关系中的作用。研究最终纳入11,228名20–79岁成人。TyG-FI以乘法方式计算，即TyG指数乘以FI。为避免纳入偏倚，FI的构建排除了与CKM分期和CMM定义直接重叠的项目，最终采用38项FI。统计分析采用调查加权logistic回归与Cox比例风险模型，依次调整人口学、社会经济与行为学混杂因素；限制性立方样条检验非线性关系；受试者工作特征（ROC）曲线、时间依赖性AUC、Harrell's C指数、校准曲线与决策曲线分析评估模型性能；中介分析量化eGFR所解释的死亡率关联比例；并开展多项敏感性分析与亚组分析。
研究发现，在中位90个月随访期间（共1,220例全因死亡与379例心血管死亡），较高的TyG-FI四分位数组与生存率分级下降相关。在完全调整模型中，与最低四分位数组相比，最高四分位数组发生晚期CKM综合征的比值比（OR）为4.57（95% CI：3.50–5.99），CMM的OR为5.09（95% CI：2.83–9.16），全因死亡的风险比（HR）为3.90（95% CI：2.96–5.13），心血管死亡HR为5.82（95% CI：3.38–10.03）。在CMM参与者中，TyG-FI与全因死亡的关联仍然显著（HR = 2.69，95% CI：1.69–4.28），但与心血管死亡率无显著关联。TyG-FI与死亡结局之间呈非线性剂量-反应关系。模型区分度方面，TyG-FI对晚期CKM综合征（AUC：0.699）与CMM（AUC：0.756）的区分能力优于大多数替代性胰岛素抵抗指数；在死亡率预测中，TyG-FI的时间依赖性AUC值在大多数时间点显著高于其他指数。值得注意的是，单独加入FI、TyG或其相加项（TyG + FI）均未能显著改善模型区分度，而加入TyG-FI则显著提高了全因死亡、心血管死亡及CMM人群全因死亡的Harrell's C指数。中介分析表明，较低的基线eGFR分别解释了TyG-FI与全因死亡关联的20.95%、心血管死亡关联的26.74%以及CMM人群全因死亡关联的16.45%。亚组分析中，TyG-FI与eGFR之间在晚期CKM综合征方面存在显著交互作用。敏感性分析（包括纳入CKM 0期、排除极端值、多重插补、Fine-Gray竞争风险模型、准泊松回归及排除PREVENT定义的3期病例或首年死亡者）均证实了主要发现的一致性。
讨论部分指出，TyG-FI整合了代谢功能障碍与生理衰弱两个维度。与既往仅反映代谢异常、肥胖或炎症的替代性胰岛素抵抗指数不同，TyG-FI通过累加衰弱维度捕捉了由慢性炎症、线粒体功能障碍和神经内分泌失调驱动的多系统生理缺陷积累。胰岛素抵抗通过促进肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等促炎细胞因子升高、损害线粒体能量代谢而直接损伤血管内皮功能；衰弱状态则表现为免疫功能障碍、合成代谢激素缺乏及线粒体DNA损伤积累，共同导致生理储备耗竭与应激适应能力全面下降。两者的协同作用可放大氧化应激与内皮功能障碍等共同通路，从而增强血管脆弱性。TyG-FI与死亡率之间的非线性关联模式与其他TyG衍生指数一致。在CMM亚组中TyG-FI与心血管死亡率关联消失，可能原因包括：多重疾病确立后心血管死亡更多由既有器官损伤和急性事件驱动，而非TyG-FI所捕捉的基线脆弱性；晚期CKM与CMM患者接受降糖、降脂及降压治疗的比例更高，这些治疗具有直接的心血管和肾脏保护作用。低eGFR在TyG-FI与死亡率关系中发挥部分中介作用，其机制涉及低eGFR通过高血压和动脉僵硬度增加后负荷、促进血管钙化并损害钠水稳态，从而加重心血管死亡风险；胰岛素抵抗与衰弱还可能通过线粒体活性氧产生和慢性炎症驱动的NF-κB激活等重叠机制共同损伤肾小管。尽管存在上述机制学联系，中介分析结果仍需谨慎解读，因为观察性设计无法完全排除残余混杂。
结论：在这一具有美国全国代表性的队列中，整合胰岛素抵抗与衰弱的TyG-FI指数与晚期CKM综合征、CMM及死亡率的关联强于大多数传统替代性胰岛素抵抗指数。较低的基线eGFR部分解释了这些死亡率关联，其中对心血管死亡的贡献比例最大。上述发现提示TyG-FI与基线eGFR在多重疾病和竞争风险使病程复杂化之前具有较高信息价值。然而，在考虑临床实施之前，仍需独立的前瞻性队列验证。
