综述：成人2型糖尿病每周一次IcoSema的心血管代谢结局：COMBINE试验的系统评价与meta分析

《Cardiovascular Diabetology – Endocrinology Reports》：Cardiometabolic outcomes of once-weekly IcoSema in adults with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of the COMBINE trials

　　

背景 尽管治疗手段不断进步，2型糖尿病患者仍面临较高的动脉粥样硬化性心血管疾病残余风险。每周一次的IcoSema（基础胰岛素icodec与司美格鲁肽的固定比例复方制剂）有望通过单次每周注射同时解决血糖控制、体重及多种心血管代谢危险因素。 方法 研究人员开展了一项符合PRISMA规范的随机效应模型系统评价与meta分析，纳入来自COMBINE项目的随机试验。汇总了COMBINE 1（活性对照：每周一次胰岛素icodec）和COMBINE 3（活性对照：基础-餐时胰岛素治疗）（N?=?1,970）的数据，比较IcoSema与基于胰岛素的强化策略在基础胰岛素控制不佳患者中的疗效。COMBINE 2被排除，因其司美格鲁肽单药治疗对照组针对的是根本不同的临床问题（从GLP-1 RA单药治疗升级）。主要关注指标为体重、收缩压和HbA1c的变化；关键次要结局包括与ASCVD风险相关的血脂谱变化。采用GRADE评估证据质量。 结果 与对照组相比，IcoSema在降低HbA1c方面无统计学显著差异（合并MD -0.37%，95% CI -0.95至0.21；P?=?0.21；I2=98%），但在体重减轻方面高度显著（合并MD -6.10 kg，95% CI -7.21至-5.00；P?<?0.00001）。它显著降低了收缩压（MD -2.45 mmHg，95% CI -3.52至-1.38；P?<?0.00001）、总胆固醇（ETR 0.97，95% CI 0.95–0.98；P?=?0.0001）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（ETR 0.94，95% CI 0.90–0.98；P?=?0.005）、甘油三酯（ETR 0.94，95% CI 0.91–0.97；P?=?0.0006）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）（ETR 0.94）。一项基于这些替代标志物变化的探索性、假设性ASCVD风险建模分析见补充附录，仅供示意参考。 结论 每周一次的IcoSema在体重、血压和致动脉粥样硬化性脂质方面实现了有意义的改善，这些都是成人2型糖尿病中ASCVD的关键可调控驱动因素。这些替代指标的获益，加上注射负担减少和低血糖风险低，提示其具有增强ASCVD预防和改善长期依从性的潜力。由于仅有两项试验符合纳入标准，这些结果应仅被视为产生假说。有必要开展专门的心血管结局试验来验证这些替代标志物的获益，并确认它们是否能转化为心血管事件的减少。

引言

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）影响全球超过5亿成年人，是心血管问题和死亡的主要诱因。尽管治疗取得进展，实现血糖目标的同时最小化治疗负担、低血糖和体重增加仍具挑战。传统的基础-餐时胰岛素疗法（basal-bolus therapy）虽能有效控糖，但需每日多次注射，常导致体重增加和低血糖，降低依从性和生活质量。基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA）的联合用药可通过互补机制同时实现多个治疗目标。现有的固定比例复方制剂如德谷胰岛素/利拉鲁肽和甘精胰岛素/利西那肽，相较于强化胰岛素方案显示出更优的降糖疗效、更低的低血糖风险和有利的体重谱。然而，现有复方制剂需每日给药，可能限制偏好较少注射次数的患者的依从性。胰岛素icodec是一种半衰期约一周的新型基础胰岛素，在ONWARDS试验中已证明其血糖控制非劣效于甚至优于每日一次的基础胰岛素。GLP-1 RA通过降压、改善血脂谱、抗炎作用和减重等多种机制提供超越降糖的心血管和肾脏保护。IcoSema代表了首个每周一次的基础胰岛素和GLP-1 RA固定比例复方制剂，将胰岛素icodec（700 U/mL）与司美格鲁肽（2 mg/mL）结合为单次注射，可将年注射次数从至少365次减少到52次。COMBINE 3a期项目包含三项为期52周的跨国、随机、开放标签、达标治疗试验，评估IcoSema在不同临床场景中的效果。COMBINE 1（n=1,291）比较了每周一次IcoSema与每周一次胰岛素icodec，结果显示IcoSema在降低HbA_1c、体重、目标范围内时间方面具有优效性，且临床意义或严重低血糖发生率更低。COMBINE 2（n=683）评估了IcoSema与每周一次司美格鲁肽1.0 mg的比较，显示IcoSema在降低HbA_1c和空腹血糖方面具有优效性，但体重增加更多。COMBINE 3（n=679）评估了IcoSema与基础-餐时疗法的比较，显示IcoSema在体重变化、总胰岛素剂量和低血糖发生率方面具有优效性，HbA_1c降低为非劣效。本系统评价和meta分析旨在通过汇总COMBINE 1和3试验的数据，评估每周一次IcoSema在成人2型糖尿病患者中的心血管代谢结局。

方法

本研究遵循PRISMA 2020声明指南，方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261359075）。纳入标准基于PICO框架：人群为≥18岁的T2DM或超重/肥胖成人；干预为任何剂量的IcoSema；对照为安慰剂或活性对照；结局需报告至少一个主要或次要结局；研究设计为2期和3期随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。COMBINE 2因其司美格鲁肽单药对照组与胰岛素为基础的治疗方案存在根本性临床差异而被排除。主要结局包括体重百分比变化、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）和HbA_1c的变化。关键次要结局包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C）和甘油三酯的变化。检索数据库包括MEDLINE/PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL和Web of Science，最终检索日期为2026年3月。两名独立评审员进行筛选和数据提取，使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版（RoB 2.0）评估方法学质量，采用GRADE评估证据确定性。数据分析使用随机效应模型（DerSimonian-Laird法），异质性通过I2统计量和χ2检验量化。由于纳入研究数量有限（k=2），未进行漏斗图分析和正式亚组meta回归。

结果

两项随机对照试验符合纳入标准：Billings等人2025年（COMBINE 3）和Mathieu等人2025年（COMBINE 1），共纳入1,970名成人T2DM患者（986名IcoSema组；984名对照组）。

主要结局

血压：IcoSema组的收缩压显著低于对照组（合并MD -2.45 mmHg, 95% CI -3.52至-1.38; Z=4.49, P<0.00001; I2=0%），两项试验效果一致。舒张压呈非显著性趋势，倾向于IcoSema（合并MD -0.51 mmHg, 95% CI -1.19至0.17; Z=1.48, P=0.14; I2=0%）。

体重：IcoSema组的体重显著低于对照组（合并MD -6.10 kg, 95% CI -7.21至-5.00; Z=10.85, P<0.00001）。异质性中等偏高（τ2=0.50, χ2=4.70, df=1, P=0.03, I2=79%），Billings 2025的体重差异绝对值更大（MD -6.72 kg），而Mathieu 2025为MD -5.59 kg，这与基础-餐时对照组的增重效应一致。

糖化血红蛋白（HbA_1c）：IcoSema组与对照组在HbA_1c降低方面无统计学显著差异（合并MD -0.37%, 95% CI -0.95至0.21; Z=1.25, P=0.21），但异质性极高（τ2=0.17, χ2=44.47, df=1, P<0.00001, I2=98%）。该效应几乎完全由Mathieu 2025中观察到的较大获益（MD -0.66%）驱动，而Billings 2025的结果接近零（MD -0.07%），反映了不同对照强度的差异。鉴于这种极端异质性，合并的HbA_1c估计值不应被解释为单一汇总效应，各试验的具体结果更具信息量。

关键次要心血管代谢结局

血脂谱：IcoSema组的总胆固醇显著降低（指数化治疗比（exponentiated treatment ratio, ETR）0.97, 95% CI 0.95-0.98; Z=3.83, P=0.0001; I2=0%），对应约3%的相对降幅。HDL胆固醇呈小幅、边界性升高（ETR 1.01, 95% CI 1.00-1.03; Z=1.75, P=0.08; I2=0%）。LDL胆固醇显著降低（ETR 0.94, 95% CI 0.90-0.98; Z=2.80, P=0.005; I2=47%）。VLDL胆固醇（ETR 0.94, 95% CI 0.91-0.97; Z=3.42, P=0.0006; I2=0%）和甘油三酯（ETR 0.94, 95% CI 0.91-0.97; Z=3.42, P=0.0006; I2=0%）均显著降低，点估计值相同且无研究间异质性。这些数值直接转换为相对变化：ETR为0.94对应约6%的相对降幅（LDL-C、VLDL-C和甘油三酯），ETR为0.97对应约3%的相对降幅（总胆固醇），ETR为1.01对应约1%的相对升幅（HDL-C）。每个结局的证据确定性采用GRADE评估，范围从低（HbA_1c，因非常严重的不一致性而降级）到中等（所有其他结局）。

讨论

汇总结果表明，每周一次的IcoSema是一种强效的心血管代谢调节剂，能带来超出基础胰岛素或基础-餐时方案单独应用的、有意义的多方面获益。显著的6.1 kg体重减轻以及血压和致动脉粥样硬化性脂质的持续改善，是在两项大型达标治疗试验中实现的。这些改善每年仅需52次注射，而非365次或更多，这可能改变日常实践中的长期依从性。非显著的总体HbA_1c差异掩盖了深刻的异质性：IcoSema明显优于每周一次的icodec单药治疗，但与基础-餐时疗法几乎相当。这种模式在生物学上是合理的——当对照组已经提供积极的空腹血糖控制时，司美格鲁肽成分带来的增量血糖获益较小，但互补的减重和心血管代谢获益持续有效。同样，体重减轻的获益也部分取决于对照选择，在引起体重增加的基础-餐时疗法中更大。为探索这些替代标志物变化如何映射到心血管风险，研究人员进行了一项探索性、假设性风险建模练习，将合并的治疗效应应用于2013年ACC/AHA汇集队列方程，该分析仅为假设性和说明性，不能替代专门的心血管结局试验。IcoSema占据了一个独特的治疗位点：它是首个将整个心血管代谢工具包——血糖控制、体重管理、血脂改善和血压降低——压缩到一次每周剂量中的药物。血压和血脂的获益在机制上合理，且与已知的GLP-1 RA药理学一致。安全性方面，IcoSema与低水平的临床意义或严重低血糖相关，胃肠道不良事件主要为轻至中度且在剂量递增期间短暂发生。局限性包括：纳入试验数量极少（k=2），合并估计值本质上是脆弱的；排除了COMBINE 2限制了向从GLP-1 RA单药治疗升级的患者群体的推广性；两项源试验均为开放标签设计，存在实施和检测偏倚的可能性；所有心血管结局均为替代标志物，尚无针对IcoSema的硬终点心血管结局试验完成；两项试验均由Novo Nordisk资助，可能存在赞助偏倚；52周的随访期可能不足以捕捉长期心血管代谢趋势或晚期安全信号。

结论

每周一次的IcoSema在体重、血压和致动脉粥样硬化性脂质方面实现了有意义的改善，这些是成人2型糖尿病中ASCVD的关键可调控驱动因素。这些替代指标的获益，结合每周仅一次注射，使IcoSema成为简化治疗和可能降低ASCVD长期风险的有吸引力的选择。由于证据基础仅包含两项试验，这些发现应被视为初步和产生假说的，并需谨慎解读。有必要开展专门的心血管结局试验来验证这些替代标志物的获益，并确认其能否转化为临床事件的减少。