冠心病相关遗传变异对心率动力学的影响

《Human Genomics》：The impact of coronary heart disease-associated genetic variants on heart rate dynamics

　　

摘要

背景

运动诱导的心率反应（ΔHR）反映自主神经调节和心血管健康状况。虽然已知与冠状动脉心脏病（CHD）相关的遗传变异会影响血管和代谢通路，但其在调节心率动态中的作用仍未得到充分探索。本研究旨在利用整合统计、基于网络和规范性的方法，评估并功能性表征与 ΔHR 相关的 CHD 相关遗传变异。

方法

在匈牙利人群队列（n = 665）中，使用调整后的线性回归模型分析了十六个与 CHD 相关的单核苷酸多态性（SNPs）。进行了 YMCA 3 分钟台阶试验，并在静息时、运动后立即以及在恢复期第 5 和 10 分钟测量心率（HR）。通过基于模型性能的逐步纳入构建了优化遗传风险评分（oGRS）。使用 STRING 网络分析进行功能聚类，并通过 RegulomeDB 评估调控潜力。

结果

四个 SNPs——rs6725887 (WDR12)、rs964184 (ZPR1)、rs9349379 (PHACTR1) 和 rs1746048 (CXCL12)——与 ΔHR 显示单独显著的正相关 (p < 0.05)。另外四个变异——rs646776 (CELSR2)、rs46522 (UBE2Z)、rs10455872 (LPA) 和 rs12190287 (TCF21)——基于模型改进的增量保留在最终的 oGRS 中，得出累积 p 值为 6.97 × 10?⁹。oGRS 与多个心率参数显著相关，包括 HR_exerc、ΔHR_5min 和 ΔHR_10min（Bonferroni 校正 p < 0.00625）。STRING 分析确定了一个由五个基因 (CELSR2、PHACTR1、UBE2Z、WDR12 和 ZPR1) 组成的功能簇，而 CXCL12、LPA 和 TCF21 保持未聚类状态，表明存在功能异质性。所有 oGRS 变异均表现出高调控潜力（RegulomeDB 排名 1b–1f），其中 rs9349379 (PHACTR1) 显示出最高的转录相关性（得分 0.99）。

结论

这些发现表明，与 CHD 相关的遗传变异显著影响运动诱导的心率动态。oGRS 框架提供了一种可重复的方法，用于在一般人群中解析多基因对自主神经心血管性状的贡献，对功能基因组学和个性化心血管风险分层具有重要意义。