睡眠紊乱通过肺巨噬细胞中交感神经介导的 mtDNA-cGAS-STING 通路激活加剧过敏性气道炎症

《Journal of Neuroinflammation》：Sleep disruption exacerbates allergic airway inflammation through sympathetic-mediated activation of the mtDNA-cGAS-STING pathway in pulmonary macrophages

　　

摘要

睡眠紊乱（SD）越来越多地被认为是一种会加重炎症性疾病的全身性应激源，然而它如何重塑肺部免疫仍知之甚少。为解决这一问题，我们将卵清白蛋白（OVA）诱导的过敏性气道炎症模型与睡眠紊乱模型相结合，同时结合了转录组谱分析、体内药理学干预以及体外 RAW264.7 巨噬细胞样细胞。在 OVA 诱导的过敏性气道炎症模型中，SD 显著增加了甲氧明反应性，加重了支气管周围炎症和黏液化生，并促进了更严重的炎症性气道表型。这些变化伴随着肺部儿茶酚胺能信号传导的增强，表现为酪氨酸羟化酶免疫反应性增加和去甲肾上腺素水平升高。在机制上，SD 诱导肺部线粒体功能障碍，其特征为超微结构损伤、线粒体活性氧增加和胞质 mtDNA 积累，同时伴有 cGAS-STING 通路的激活。细胞类型定位分析显示，激活的 STING 信号主要与 F4/80 阳性肺巨噬细胞相关，而与 Ly6G 阳性中性粒细胞的重叠有限。在体内，使用 6-羟基多巴胺进行化学交感神经切除术减轻了气道高反应性并降低了肺部 STING 通路激活。在 RAW 264.7 细胞中，去甲肾上腺素（NE）放大了脂多糖（LPS）诱导的炎症反应，促进了线粒体氧化应激，增加了胞质 mtDNA 积累，并增强了 IRF3 激活，这些效应可被肾上腺素能阻断和 STING 抑制所减弱。综上所述，这些发现支持这样一个模型：睡眠紊乱增加了过敏性肺部的儿茶酚胺暴露，从而驱动巨噬细胞线粒体应激和依赖于 mtDNA-cGAS-STING 的炎症放大。这项工作确定了一种将睡眠缺失与加重的气道疾病联系起来的脑 - 肺神经免疫机制，并突出了交感神经 - 巨噬细胞信号传导作为一个潜在的机制导向的治疗靶点。

图解摘要

睡眠紊乱增强了交感神经系统的活动，导致去甲肾上腺素（NE）向肺部的释放增加。NE 作用于肺巨噬细胞，可能是通过肾上腺素能信号通路，诱导线粒体氧化应激和结构破坏。其特征是线粒体 ROS 升高，这促进了线粒体 DNA（mtDNA）的释放和胞质积累。释放的 mtDNA 激活 cGAS-STING 信号通路，导致 TBK1-IRF3 激活和下游炎症基因表达，最终在过敏原攻击下导致气道炎症增强、黏液分泌过多和气道高反应性。由 BioRender 制作。Haotian, C. (2026) https://BioRender.com/xywyr61.