Tmem119-Cre 靶向细胞中 Atg7 缺失导致持续的神经免疫失调并破坏出生后早期脑发育

《Journal of Neuroinflammation》：Atg7 deficiency in Tmem119-Cre-targeted cells causes sustained neuroimmune dysregulation and disrupts early postnatal brain development

　　

摘要

背景

自噬是免疫稳态的关键调节因子，但自噬相关基因7（Atg7）在小胶质细胞中于早期出生后脑发育过程中的作用尚未完全阐明。本研究探讨了Tmem119-Cre靶向脑细胞中Atg7缺陷对出生后神经免疫稳态和脑发育的影响。

方法

通过交叉Atg7^flox/flox小鼠与Tmem119-Cre小鼠构建条件性Atg7基因敲除小鼠模型。采用分子、组织学和超微结构分析方法，评估出生后生长、存活、脑组织学、超微结构以及经分选的小胶质细胞富集CD45⁺细胞的转录组变化。

结果

Tmem119-Cre靶向细胞中Atg7缺陷与严重的出生后生长迟缓、不成比例的脑保留、脱毛及存活期缩短相关。在大脑中，Atg7缺陷与小胶质细胞稳态特征的渐进性破坏相关，表现为小胶质细胞数量减少、形态简化及稳态标志物表达降低。转录组分析进一步揭示持续的炎症重编程，富集于I型干扰素信号通路、固有免疫应答和抗原加工与呈递通路。这些发现得到了皮质中干扰素应答基因和促炎细胞因子表达增加的支持。这些神经免疫改变与小胶质增生、少突胶质细胞系发育改变和髓鞘化失调相关，表明出生后脑成熟受损。

结论

我们的结果表明，Tmem119-Cre靶向脑细胞中Atg7缺陷与神经免疫稳态破坏相关，伴随皮质发育和髓鞘化改变。这些结果支持Atg7在早期出生后脑成熟过程中维持神经免疫稳态的重要作用。