CD37 损害外周动脉疾病中的再血管化和肌肉恢复

《Journal of Translational Medicine》：CD37 impairs revascularization and muscle recovery in peripheral artery disease

　　

摘要

背景

外周动脉疾病 (PAD) 影响超过 1400 万美国人，其最晚期形式威胁肢体缺血 (CLTI) 与慢性炎症、组织灌注不良以及骨骼肌修复受损有关。尽管已知四跨膜蛋白能组织免疫受体信号传导，但它们对 CLTI 中缺血性组织损伤和恢复的贡献仍理解不完全。在发现人类 PAD 腓肠肌中 CD37 表达增加后，我们研究了白细胞四跨膜蛋白 CD37。

方法

我们分析了 PAD 患者的人类腓肠肌转录组数据，使用基于反卷积的免疫分析来定义 CD37 表达与免疫细胞程序之间的关联。为了检查 CD37 在缺血性组织修复中的功能角色，我们在野生型和 Cd37^-/- 小鼠中使用小鼠后肢缺血模型。结果指标包括灌注恢复、骨骼肌组织学、缺血后肌肉的转录组分析、组织免疫表型分析以及离体巨噬细胞刺激研究。

结果

在人类 PAD 肌肉中，CD37 表达与更大的免疫浸润相关 (R?=?0.51, p?=?0.0002)，并与炎症性巨噬细胞程序显示出最强关联 (R?=?0.48, p?=?0.0003)。与野生型相比，Cd37^-/- 小鼠表现出加速的再血管化 (87.6±9.8% 对比 62.9?±?6.1% 再灌注，p?<?0.04) 和更好的肌肉恢复 (成熟纤维 77.9?±?5.6% 对比 46.7?±?8.2%，p?<?0.02)。RNA 测序鉴定出 594 个差异表达基因 (padj?<?0.05)，其中 Cd37^-/- 肌肉显示出与肌肉质量和胶原降解相关通路的上调，以及线粒体氧化代谢和促炎信号程序的下调。整合 RNA 模块评分与免疫组化，CD37 缺乏与巨噬细胞向消退方向重编程有关，其特征是促消退和较低的炎症性巨噬细胞特征更高，以及 Cd37^-/- 肌肉中 CD163⁺ 巨噬细胞增加。与远离促炎巨噬细胞状态的转变一致，Cd37^-/- 骨髓来源巨噬细胞分泌较低水平的炎症细胞因子/趋化因子。

结论

CD37 与人类 PAD 中的炎症性免疫重塑有关，似乎限制了缺血性损伤后的组织恢复。在实验性后肢缺血中，CD37 的缺失促进灌注恢复，改善肌肉修复，并伴随炎症性较低、促消退性较强的巨噬细胞表型。这些发现确定 CD37 为改善 CLTI 中组织修复和恢复的潜在免疫调节靶点。