SENP7敲低通过cGAS/STING/IRF3介导的细胞焦亡部分减轻母体七氟醚麻醉诱导的子代小鼠认知损伤

《Molecular Brain》：Knockdown of SENP7 attenuates cognitive impairment in offspring mice induced by maternal sevoflurane anesthesia partially through cGAS/STING/IRF3-mediated pyroptosis

　　摘要背景孕期接触七氟烷（SEV）与子代长期认知功能障碍有关；然而，其确切机制尚不清楚。本研究旨在探讨 Sentrin/SUMO 特异性肽酶 7（SENP7）及其下游通路在 SEV 诱导的神经毒性中的作用。方法妊娠第 14 天，将妊娠 C57BL/6 小鼠暴露于 2.5% SEV 中 6 小时。子代在出生后第 21 天接受双侧海马注射 AAV-sh-SENP7 或对照病毒。使用 Morris 水迷宫和情境恐惧条件反射测试评估认知功能。进行分子分析——包括 qPCR、Western 印迹、ELISA 和免疫荧光——以评估 SENP7 表达、与 Iba1 阳性髓系细胞相关的焦亡相关反应、cGAS/STING/IRF3 通路激活和神经损伤。结果母体 SEV 暴露显著损害子代的空间学习、记忆和情境恐惧记忆，同时海马中 SENP7 表达增加且 SENP7 与 Iba1 的共定位增强。敲低 SENP7 有效挽救了这些认知缺陷。SENP7 敲低减弱了 SEV 诱导的 Iba1 相关炎症激活和焦亡相关变化，表现为焦亡相关蛋白表达减少以及 Iba1?/裂解 Caspase-1?细胞数量减少。此外，SENP7 敲低与海马中 cGAS/STING/IRF3 通路激活减少有关，并伴有 Iba1/cGAS 共定位减少。在神经元水平上，SENP7 敲低改善了凋亡并恢复了突触蛋白（TH、SYN、PSD95 和 GAP-43）的表达。结论本研究提示，SENP7 至少部分通过与 Iba1 阳性髓系细胞中 cGAS/STING/IRF3 通路激活和焦亡相关反应相关，从而参与母体 SEV 诱导的认知障碍，突出了 SENP7 作为麻醉相关神经发育障碍潜在治疗靶点的价值。