ccRCC中铁死亡调节因子的全景单细胞与空间转录组图谱揭示JAK2/STAT3/GPX4轴介导的恶性细胞与DERL3阳性浆细胞间相互作用

《Biology Direct》：Comprehensive single-cell and spatial transcriptome landscapes of ferroptosis regulators in ccRCC reveal intercellular interactions within malignant cells and DERL3?+?plasma cells via JAK2/STAT3/GPX4 axis

　　

摘要

背景

肾透明细胞癌（ccRCC）是影响泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。然而，浆细胞介导的铁死亡在ccRCC中的作用仍有待阐明。

方法

本研究结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组RNA测序（spRNA-seq）和转录组RNA测序（RNA-seq）分析，系统研究了ccRCC中铁死亡调节因子的综合景观。通过Addmodule Score和Percentage Feature Set算法，在scRNA-seq数据中描绘了铁死亡标志物、驱动因子和抑制因子的表达谱。利用标志基因和RNA-seq数据构建浆细胞特征（Plasma.Sig），并通过机器学习（ML）算法预测ccRCC患者的总生存期（OS）。体外和体内实验用于验证我们的生物信息学发现。

结果

通过scRNA-seq和spRNA-seq分析，我们发现了一群DERL3+浆细胞亚群，它们与恶性细胞存在密切的细胞间相互作用，且与ccRCC中的铁死亡抑制因子相关。利用DERL3+浆细胞的标志基因，我们开发了Plasma.Sig，能够准确且特异性地预测ccRCC患者的OS。通过bulk RNA-seq分析，我们证明DERL3高表达与ccRCC预后不良相关。共培养实验显示，敲低浆细胞中的DERL3可降低ccRCC肿瘤细胞中GPX4在mRNA和蛋白水平的表达。此外，DERL3敲低通过JAK2/STAT3信号通路抑制肿瘤细胞增殖、增强脂质过氧化，并显著诱导ccRCC肿瘤细胞发生铁死亡。值得注意的是，联合靶向DERL3与抗PD-1治疗增强了ccRCC皮下肿瘤模型中免疫治疗的疗效。

结论

采用多组学方法，我们发现靶向浆细胞中的DERL3可通过JAK2/STAT3轴调节肿瘤铁死亡，并在ccRCC中增强免疫治疗反应。我们的发现强调了铁死亡靶向策略联合免疫治疗作为ccRCC的一种有前景的治疗方案。

临床试验编号

不适用。

背景

肾透明细胞癌（ccRCC）是影响泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。然而，浆细胞介导的铁死亡在ccRCC中的作用仍有待阐明。

方法

本研究结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组RNA测序（spRNA-seq）和转录组RNA测序（RNA-seq）分析，系统研究了ccRCC中铁死亡调节因子的综合景观。通过Addmodule Score和Percentage Feature Set算法，在scRNA-seq数据中描绘了铁死亡标志物、驱动因子和抑制因子的表达谱。利用标志基因和RNA-seq数据构建浆细胞特征（Plasma.Sig），并通过机器学习（ML）算法预测ccRCC患者的总生存期（OS）。体外和体内实验用于验证我们的生物信息学发现。

结果

通过scRNA-seq和spRNA-seq分析，我们发现了一群DERL3+浆细胞亚群，它们与恶性细胞存在密切的细胞间相互作用，且与ccRCC中的铁死亡抑制因子相关。利用DERL3+浆细胞的标志基因，我们开发了Plasma.Sig，能够准确且特异性地预测ccRCC患者的OS。通过bulk RNA-seq分析，我们证明DERL3高表达与ccRCC预后不良相关。共支付实验显示，敲低浆细胞中的DERL3可降低ccRCC肿瘤细胞中GPX4在mRNA和蛋白水平的表达。此外，DERL3敲低通过JAK2/STAT3信号通路抑制肿瘤细胞增殖、增强脂质过氧化，并显著诱导ccRCC肿瘤细胞发生铁死亡。值得注意的是，联合靶向DERL3与抗PD-1治疗增强了ccRCC皮下肿瘤模型中免疫治疗的疗效。

结论

采用多组学方法，我们发现靶向浆细胞中的DERL3可通过JAK2/STAT3轴调节肿瘤铁死亡，并在ccRCC中增强免疫治疗反应。我们的发现强调了铁死亡靶向策略联合免疫治疗作为ccRCC的一种有前景的治疗方案。

临床试验编号

不适用。