EnhancerDetector：通过可解释深度学习从人类到果蝇的增强子发现

《BMC Genomics》：EnhancerDetector: enhancer discovery from human to fly via interpretable deep learning

　　

摘要

背景

解读增强子如何在 DNA 中编码调控信息仍然是基因组学的一个核心挑战，因为测序速度超越了功能注释。一个关键问题是增强子是否拥有一致的、基于序列的增强子相关特征——此处称为“增强子性（enhancerness）”——能够在不同物种、细胞类型和实验检测中将其与其他基因组区域区分开来。确认其存在性和可学习性在生物学上既是根本性的，也是可扩展基因组注释所必需的。

结果

我们引入了 EnhancerDetector，这是一个基于卷积神经网络的跨物种增强子预测框架，结合了高精度和生物学可解释性。在人类数据上训练的 EnhancerDetector 在人类、小鼠和果蝇数据集上均取得了强劲的表现，在精确率和 F1 值上始终优于现有方法。它能够泛化到使用多种实验检测方法生成的数据集。与需要复杂事后阈值设定的染色质特征预测器不同，EnhancerDetector 直接从短序列窗口输出增强子概率分数，简化了增强子发现工作流程。集成策略通过减少假阳性进一步提高了预测可靠性。EnhancerDetector 支持对新物种进行微调，即使仅适应 20,000 个增强子序列也保持强劲性能，这使其非常适合实验数据有限的新测序基因组。为了实现可解释性和可视化，我们应用类激活映射来识别预测增强子活性的序列区域。转基因果蝇的实验验证证实了 EnhancerDetector 的预测能力：六个测试候选者中有五个驱动了报告基因表达，其中四个表现出先前文献支持的表达模式。这些分析识别出与增强子活性相关的独特序列和上下文特征，在此统称为“增强子性（enhancerness）”，表明增强子共享可学习的序列特征。

结论

EnhancerDetector 提供了一个基于序列且可解释的框架，用于跨物种和实验背景下的增强子发现。我们的结果支持存在可重复的增强子相关序列特征，这些特征可以从 DNA 序列中学习并跨基因组转移。通过结合跨物种预测、微调、模型解释和实验验证，EnhancerDetector 为在研究透彻的基因组中优先排序候选增强子提供了一种实用方法。这些特性使 EnhancerDetector 成为识别实验数据有限的新测序基因组中潜在增强子的有用第一阶段注释工具。