关于 ATPB L173I 置换的基因组与结构层面的研究：该置换如何影响结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）ATP 合酶中 F? 转子的结构，并改变贝达喹琳（Bedaquiline）的结合动力学

《World Journal of Microbiology and Biotechnology》：Genomic and structural insights into the atpB L173I substitution: modulation of the F? rotor architecture in Mycobacterium tuberculosis ATP synthase and altered Bedaquiline binding dynamics

　　

摘要

结核分枝杆菌（M. tuberculosis）的F?F? ATP合酶是一种关键的膜嵌入型旋转马达，负责ATP的合成以及细菌中质子驱动力的维持。跨膜的F?结构域由c亚基（atpE）和a亚基（atpB）组成。它们之间的协同作用对于质子的转运和扭矩的产生至关重要。贝达喹啉（BDQ）是一种得到FDA批准用于治疗多重耐药结核病（MDR-TB）的二芳基喹啉类药物，它通过结合在a-c界面来靶向F?马达并抑制其旋转催化作用。据我们所知，这项研究是首次尝试分析atpB蛋白突变对其在F?结构域中结构稳定性的影响，这突显了这项工作的新颖性。在本文中，我们将印度的全基因组测序（WGS）数据集（PRJNA37907）与长时间尺度（1000纳秒）的膜嵌入分子动力学（MD）模拟相结合。在WGS分析中 identifed 的57个atpB突变中，选择了L173I进行结构和MD分析。L173I位于atpB-atpE界面靠近BDQ结合区域的位置，尽管V177L和S184A的突变频率更高。比较MD模拟涵盖了四种系统：野生型apo、野生型与BDQ结合、L173I apo以及L173I与BDQ结合的情况。结构分析显示，L173I突变会导致atpB-atpE复合体的整体结构相对于apo状态出现轻微的不稳定，同时更严重地削弱了a亚基与c环之间的相互作用。这些扰动为BDQ敏感性的降低提供了机制上的解释，这主要是由于界面动力学的变化，而不是药物结合的完全丧失。这一整合性的基因组-结构框架加深了我们对结核分枝杆菌中ATP合酶介导的耐药机制的理解。