动物与人口服药物生物利用度：机器学习表明二者相关

《AAPS Open》：Animal versus human oral drug bioavailability: machine learning says yes – they correlate

　　

口服生物利用度（%F）是药物疗效的关键决定因素，也是早期药物开发中的关键决策参数。目前对人%F的预测常依赖临床前动物研究，这类研究成本高、存在伦理争议，且未必与人%F相关。机器学习（ML）作为一种新兴的计算机模拟技术，已被用于预测人%F，但既往ML方法多依赖二分类或回归性能有限，R2介于-0.36至0.50。本研究证明ML流程可利用临床前数据准确预测人口服%F，有望减少动物实验需求。研究人员整理了192个FDA批准化合物，覆盖多样化学空间。模型输入包括分子描述符、结构指纹、已发表动物%F及细胞色素P450（CYP）感知代谢特征（后者用于解释代谢驱动的种属间变异）。五折交叉验证重复100次，得R2=0.766（RMSE=16.13%），显著优于既往模型及单一种属（含非人灵长类NHP，R2=0.691）的单变量相关。不含NHP数据时，大鼠与犬%F联合仍达R2=0.723±0.016，降低对灵长类研究的依赖。置换特征重要性分析确定亲脂性、表面积与CYP特征为信息量最高预测因子，兼顾机制可解释性。结果表明，特征工程结合完整ML流程可从常规临床前数据精确、可重复地预测人口服%F，有望降低后期淘汰率并加速候选药临床转化。

研究背景方面，口服给药因便利、安全、经济及依从性好，占据全球处方量的71%，但口服候选药开发的主要淘汰原因之一是生物利用度（%F）不佳。%F受胃肠pH、酶降解、首过代谢等生理屏障影响，现行预测依赖动物模型（小鼠、大鼠、犬、非人灵长类NHP），然而动物与人%F相关性有限、成本高且有伦理压力，监管趋势推动无动物研究。既有ML研究多将%F转为高/低二分类，掩盖了5%与45%或50%与90%之间的临床差异；少数回归尝试R²仅-0.36~0.50。因此，研究人员开展本项研究，旨在用回归ML从临床前数据连续预测人口服%F。

该研究发表于《AAPS Open》。研究人员以Musther等整理的182个口服小分子（剔除两个对映体重复的普萘洛尔）为基础，从ChEMBL、HobPre等公开库增补10个低%F覆盖盲区化合物，构建192个FDA批准药的最终队列；动物%F涵盖小鼠（39）、大鼠（134）、犬（131）、NHP（46），存在缺失。关键技术方法包括：基于RDKit生成217个分子描述符与MACCS指纹，按生理pH 7.4与pKa推算酸/碱/中性/两性离子类别；对缺失动物%F采用跨种属两遍贝叶斯岭回归填补；构造大鼠犬均值、加权组合及四物种均值的动物复合特征，并对动物%F做logit变换；用ChEMBL等2071个外部化合物预训练核岭回归（KRR）得到stage1_pred作为结构先验；引入ADMET-AI的CYP2D6底物概率，按公式cyp2d6_blend=(CYP2D6×stage1_pred)+((1-CYP2D6)×(rat+dog)/2)融合结构与动物信号；目标%F做arcsin平方根变换稳定方差；用RDKit标准化、RFE选特征、Optuna调参，六类回归器比对后选KRR，五折交叉验证重复100次。

研究结果部分，探索性数据分析显示增补10个化合物拓展了UMAP化学空间并补齐<%F<23%长尾（如bortezomib 0%、aliskiren 2.8%），BCS四类齐全，分子量多<500 Da；单变量相关中鼠、大鼠、犬R²微升至0.28、0.30、0.38，NHP维持0.69。机器学习分析中，仅用描述符+动物%F的KRR得R²=0.15；换用跨种属填补后升至0.37；RFE压至22特征达0.67；补NHP的logit变换达0.73；最终加入预训练KRR与CYP感知特征得最优R²=0.766、RMSE=16.13%。泛化性检验（80%训练/20%独立测试，重复10次）得测试集R²=0.73±0.08，证实非过拟合。与文献对比一节指出该成绩超越Fagerholm等14组件复杂模型，以更少组件创新基准。种属贡献分析表明无动物数据仅靠结构达R²=0.57；加大鼠0.62、加犬0.68、大鼠+犬0.72±0.016；小鼠无贡献；NHP可再提升但样本仅46。置换特征重要性中CYP感知特征、stage1_pred、MolLogP、填补NHP%F居前，印证亲脂性、表面积与代谢特征的主导性。

讨论部分总结：本研究突破在于把跨种属填补、动物复合、logit变换、预训练堆叠与CYP感知特征工程系统性整合，使回归R²从文献负值跃至0.766；所有预处理仅在训练折内拟合以防泄漏，KRR带L₂正则，重复CV加独立测试共同抑制过拟合。结论翻译如下：准确的人口服%F预测可为候选化合物排序、临床剂量预期及先导优化提供连续量值依据；大鼠+犬%F联合已可逼近含NHP性能，能削减昂贵灵长类实验与动物伦理负担；特征工程而非单纯增加模型层数成为精度驱动核心；CYP感知特征机制合理——CYP介导的肝肠首过代谢是多数药物口服吸收主要酶障，CYP底物跨种差异大时模型转向结构先验，非底物时信任动物%F；亲脂性（MolLogP）与表面积（PEOE_VSA、ESTATE_VSA）的重要性与既有药理规律一致。该流程有望降低后期开发淘汰率、加快转化，并为未来完全去动物化的口服PK预测提供可行路径。