Fostamatinib在免疫性血小板减少症中的早期应用

《Advances in Therapy》：Early Use of Fostamatinib in Immune Thrombocytopenia

　　

中文翻译：

**摘要**
**引言**：Fostamatinib是一种口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，可阻止抗体介导的血小板破坏，并且在免疫性血小板减少症（ITP）中已被证明具有疗效和安全性。然而，在更早治疗线中用于真实世界的证据有限。本研究的目的是评估Fostamatinib作为西班牙成人ITP患者二线或三线治疗的有效性和安全性。
**方法**：这项多中心研究纳入了来自西班牙22个中心的72例接受Fostamatinib治疗的成人患者，采用回顾性和前瞻性评估。研究人员分析了人口统计学、临床和实验室数据、治疗反应以及不良事件（AEs）。
**结果**：中位年龄为67岁，55.6%的患者为女性。从ITP诊断到Fostamatinib启动的中位时间为17个月，基线血小板计数为28×10⁹/L。26.4%的患者存在出血表现。总体而言，83.3%的患者达到缓解，65.3%达到完全缓解。二线治疗的缓解率为76.0%，三线治疗为87.2%，完全缓解率分别为56.0%和70.2%。血小板反应的中位时间为10.5天，达到血小板峰值的中位时间为62天。40例患者（55.5%）接受了Fostamatinib单药治疗。44.4%的患者发生AEs，主要为1–2级，最常见的是腹泻和高血压。因疗效不足而停药的占27.8%。
**结论**：在真实世界临床实践中，Fostamatinib作为成人ITP的二线或三线治疗显示出高有效性和可接受的耐受性。

**论文解读**

**一、研究背景与目的**

免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性免疫介导性疾病，以血小板计数减少为特征，其机制涉及血小板破坏增加和生成受损。ITP的临床表现和病程高度可变，部分患者长期无症状，另一些则出现明显出血或慢性复发过程，严重影响生活质量并造成医疗负担。目前，糖皮质激素仍为成人ITP的一线治疗，但复发率高，多数患者需要后续治疗。二线治疗选择包括血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）、利妥昔单抗和脾切除术，但这些方案各有局限：TPO-RAs通常需要持续给药，并存在血栓栓塞风险；利妥昔单抗和脾切除术起效慢、远期疗效不稳定，且存在免疫抑制或手术相关风险。因此，临床指南强调根据患者特征、合并症和风险谱进行个体化治疗选择。Fostamatinib作为一种口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，通过干扰巨噬细胞中Fcγ受体介导的信号转导，减少抗体依赖性血小板吞噬和免疫介导的血小板破坏。其关键性III期FIT试验确立了在既往多线治疗后的持续性和慢性ITP患者中的疗效与安全性，并已获监管批准。然而，Fostamatinib在更早治疗线（二线或三线）中使用的真实世界证据仍然有限。鉴于早期使用可能带来更好的临床获益，本研究旨在评估Fostamatinib作为西班牙成人ITP患者二线或三线治疗的有效性和安全性。

**二、研究设计与方法**

该研究是一项多中心、观察性、非干预性研究，基于西班牙全国多中心队列。完整队列包括来自46个西班牙中心的174例接受Fostamatinib治疗的ITP成人患者，本研究从中筛选出72例在二线（n=25）或三线（n=47）接受Fostamatinib治疗的患者，来自22个中心。患者入组标准为年龄≥18岁、原发或继发ITP、接受Fostamatinib至少1个月；超过三线治疗或用药不足1个月者被排除。治疗线序根据Fostamatinib启动前接受的系统性ITP治疗顺序确定，糖皮质激素视为一线治疗。患者从Fostamatinib启动时开始随访，直至最后一次临床评估或数据库锁定（2026年1月27日）。其中，94.4%的患者为前瞻性评估，其余为回顾性数据收集。主要疗效终点为血小板缓解（定义：血小板计数≥30×10⁹/L且较基线增加至少2倍，无出血表现，且前8周内无需抢救治疗）和完全缓解（血小板计数≥100×10⁹/L）。安全性采用CTCAE 4.0版分级。数据采用描述性统计、Mann–Whitney U检验和Fisher精确检验进行分析，亚组分析为探索性假设生成性质。

**三、研究结果**

**患者特征**：研究队列中位年龄67岁，女性占55.6%。原发ITP患者65例（其中新诊断17例、持续性13例、慢性35例），继发性ITP 7例。从ITP诊断到启动Fostamatinib的中位时间为17个月，基线血小板计数中位数28×10⁹/L。入组前1个月有出血表现者占26.4%。41例（56.9%）患者因初始剂量未达充分血小板反应而加量至150 mg每日两次。40例（55.5%）患者接受Fostamatinib单药治疗。中位血小板峰值计数为140×10⁹/L，达到峰值中位时间为62天，中位治疗持续时间为324天。

**Fostamatinib有效性**：总体缓解率为83.3%，完全缓解率65.3%。二线治疗缓解率76.0%（19/25），完全缓解率56.0%；三线治疗缓解率87.2%（41/47），完全缓解率70.2%。探索性亚组分析提示女性患者缓解率高于男性（92.5% vs 71.9%，p=0.027）；慢性ITP患者缓解率高于非慢性（92.5% vs 71.9%，p=0.027）；既往用过艾曲泊帕者缓解率更高（96.3% vs 75.6%，p=0.025）。在42个月观察期间，累积血小板缓解时间占比为76.8%。中位血小板反应时间为10.5天。20例（27.8%）因疗效不足停药。二线治疗达到最大血小板反应的中位时间显著短于三线（32天 vs 77天，p=0.007），二线治疗持续时间也较短（156天 vs 385天，p=0.009）。仅5.5%（4例）在缓解后成功停药。

**Fostamatinib安全性**：52例不良事件（AEs）发生在32例（44.4%）患者中。绝大多数为1–2级，最常见为腹泻（17例）、高血压（12例）和头痛（8例）。≥65岁患者AEs发生率低于年轻患者（32.5% vs 62.5%）。因AEs停药者11例（15.3%）。3例发生血栓栓塞事件（2例深静脉血栓，1例肺栓塞），这些患者均合并其他血栓危险因素。严重毒性少见，有6例（11.5%）发生3–4级AEs。未发现意外安全信号。共报告3例死亡，其中2例在疾病缓解期死亡，1例因严重血小板减少合并尿路脓毒症死亡。

**四、讨论与结论总结**

讨论部分指出，本研究是迄今针对Fostamatinib早期治疗线真实世界研究规模最大的队列之一。观察到的总体缓解率（83.3%）和完全缓解率（65%）优于此前跨所有治疗线的汇总队列（79%和53.6%），并与FORTE研究及FIT试验的事后分析结果一致，支持在更早治疗线中使用Fostamatinib可能优化临床获益。治疗线主要影响缓解速度而非总体疗效，二线治疗起效更快、治疗时间更短。Fostamatinib停药后持续无治疗缓解少见（5.5%），提示其更适合长期维持治疗，停药需个体化谨慎考虑。安全性方面，不良事件发生率低于一半且多为低级别，血栓事件发生率低（4.2%），在ITP本身具有血栓风险的背景下具有临床意义。研究局限性包括观察性设计、缺乏对照组、随访时间不一以及潜在选择偏倚，但结果与多个独立队列一致，增强了其可信度。

研究结论为：本研究提供了额外的真实世界证据，支持Fostamatinib作为成人ITP有效且耐受良好的治疗选择，特别是在二线和三线使用时。在全国代表性队列中观察到的高缓解率、充分的安全谱和低血栓事件发生率，支持Fostamatinib在常规临床实践中作为二线或三线治疗的有效性。这些发现与当前专家建议强调的个体化治疗策略和成人ITP中合理的治疗序贯一致。