《Annals of Biomedical Engineering》：Characterizing Tumor Cell Movement in Partial Differential Equation Models of Triple-Negative Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Therapy
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目的：约一半的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）患者对新辅助治疗（neoadjuvant therapy, NAT）达到完全缓解。因此，预测和优化NAT反应的方法对于改善患者预后至关重要。
方法：此前，包含
目的：约一半的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）患者对新辅助治疗（neoadjuvant therapy, NAT）达到完全缓解。因此，预测和优化NAT反应的方法对于改善患者预后至关重要。
方法：此前，包含描述细胞生长与死亡的反应项和描述细胞侵袭的扩散项的数学模型已能准确预测NAT反应，但在捕获细胞运动方面灵活性有限。研究人员研究了反应、扩散和平流项在预测TNBC对NAT反应中的相对贡献。研究人员将仅反应模型与三个使用平流和扩散项（可与组织力学耦合）捕获细胞运动的模型进行比较。
结果：与仅反应模型相比，反应-扩散模型在肿瘤体积或细胞计数的校准和预测准确性上没有改善。例如，整个队列中预测与测量的肿瘤体积变化百分比之间的中位绝对差均为9.1%。尽管计算负担较大，反应-扩散-平流模型提供了显著（p?
结论：这些结果表明（i）仅反应模型可以提供与反应-扩散模型等效准确性的快速预测，但无法表征扩张中的肿瘤；（ii）反应-扩散-平流模型最准确，但计算负担较大。这些见解可为平衡仅反应模型效率与反应-扩散-平流模型准确性的计算方法提供信息，以指导临床NAT决策。
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一种缺乏孕激素受体、雌激素受体和人表皮生长因子受体2表达的乳腺癌亚型。新辅助治疗（neoadjuvant therapy, NAT）是TNBC的标准治疗，可在术前缩小肿瘤并清除微转移，但仅约一半患者能获得病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）。因此，准确预测和优化NAT反应对改善患者预后至关重要。既往基于反应-扩散方程的数学模型可准确预测肿瘤动态和治疗反应，但扩散项主要描述细胞从高密度向低密度区域的随机运动，难以刻画肿瘤在NAT中显著缩小时的定向细胞运动。机械耦合的扩散项虽考虑了组织应力对侵袭的抑制，但可能无法解释肿瘤体积的减小。为更灵活地表征缩小肿瘤中的细胞运动，研究人员引入平流项，其速度场由力学位移场的时间导数获得。该研究发表于《Annals of Biomedical Engineering》。
研究人员利用MD Anderson癌症中心ARTEMIS临床试验（NCT02276443）中141例局部晚期I-III期TNBC患者的多参数MRI数据，包括动态对比增强MRI（DCE-MRI）和扩散加权MRI（DW-MRI）。在治疗前（V1）、两个周期A/C后（V2）和四个周期A/C后（V3）三个时间点采集图像，通过表观扩散系数（ADC）与肿瘤细胞数的反比关系估算各体素的细胞数。研究人员构建了四种数学模型：仅含反应项的R模型，添加扩散项的R-D模型，扩散项与机械应力耦合的R-MD模型，以及进一步添加平流项的R-MD-A模型。所有模型均使用相同的反应项描述logistic增殖和药物诱导死亡，并校准全局增殖率k和药物疗效α。使用V1和V2数据校准模型参数，再预测V3的肿瘤细胞数分布及最终pCR状态。通过全局指标（肿瘤细胞总数变化百分比误差Δ%TTC、肿瘤体积变化百分比误差Δ%TTV）和局部指标（体素水平细胞变化百分比的均方误差MSE(%TC(x))和一致性相关系数CCC(%TC(x)))评估模型准确性，并进行ROC曲线分析。
关键技术方法方面，样本队列来自单中心ARTEMIS试验；图像配准采用Jarrett等开发的流程，肿瘤细胞数由ADC线性关系计算；模型用有限差分空间离散和Crank-Nicolson时间积分，Levenberg-Marquardt方法校准参数；机械耦合通过求解线性弹性力学平衡方程获得von Mises应力，并用于阻尼扩散系数；平流速度由位移场对时间的导数得到。
结果：示例患者（Example Patients）——对一例pCR患者和一例非pCR患者，R、R-D和R-MD模型产生的细胞计数图和肿瘤体积几乎相同，而R-MD-A模型产生更小、更致密、更连续的肿瘤，与数据吻合更好；速度图显示肿瘤生长时细胞向外运动，缩小时向肿瘤中心运动，von Mises应力在肿瘤内较高，抑制肿瘤向外侵袭。队列整体指标（Cohort-Wide Metrics）——在V2校准时间点，R-MD-A模型的Δ%TTC、Δ%TTV、MSE(%TC(x))和CCC(%TC(x))均显著优于其他三种模型（p<0.05）；在V3预测时间点，四种模型之间无显著差异。pCR与非pCR患者的模型预测（Model Predictions for pCR vs. Non-pCR Patients）——在68例pCR患者中，各模型预测误差无显著差异；在73例非pCR患者中，R-MD-A模型的Δ%TTV中位数较其他模型低4-5%，CCC(%TC(x))中位数更高（0.45对0.33），但差异均不显著。pCR状态预测（Prediction of pCR Status）——对102例接受Taxol作为第二疗程的患者，使用V3的TTC和TTV预测pCR状态，所有模型与实测数据的ROC曲线AUC无显著差异，且模型预测与数据预测能力相当。校准时间（Calibration Time）——R模型校准最快（中位0.307分钟），R-D模型为118分钟，R-MD模型为252分钟，R-MD-A模型为222分钟；R-MD-A比R-MD快，因迭代次数较少。
讨论部分指出，研究表明在TNBC对NAT反应中，扩散项的添加（无论是否机械耦合）均未改善校准或预测准确性，主要原因是扩散系数在该疾病背景下为不敏感参数，且肿瘤在治疗中大多缩小。平流项显著提高了校准准确性，但对预测准确性的改善不显著，尤其对非pCR患者存在小幅增益。R模型虽然最快，但无法捕获肿瘤扩张，若患者出现进展性疾病则预测能力不足。因此，在无平流的模型中，推荐使用R-D模型，因其能捕获肿瘤反应且校准效率高于R-MD模型，准确性相当。R-MD-A模型提供了最准确的对肿瘤细胞运动的校准表征，但计算负担较大。这些结果提示，未来可发展兼顾R模型效率与R-MD-A模型准确性的计算方法，以指导临床NAT决策。研究结论为：R-MD-A模型在患者特异性TNBC对NAT反应的校准中最准确，但所有模型预测准确性相当；R模型尽管最快，但无法捕获肿瘤侵袭；推荐使用R-D模型作为无平流时的选择；R-MD-A可提供最高水平的表征准确性，但预测准确性与其他模型相当。这些建议可能适用于其他对治疗以缩小为主要反应的实体瘤。
