实体器官移植受者骨质疏松症的特立帕肽治疗——单中心经验

《Archives of Osteoporosis》：Teriparatide treatment of osteoporosis in solid organ transplant recipients—a single-center experience

　　

实体器官移植受者面临高骨折风险，但指导合成代谢治疗的证据有限。在这个真实世界队列中，特立帕肽与骨矿物质密度的显著改善和可接受的安全性相关，且无不良移植物影响。这些发现支持在高风险移植受者中选择性使用合成代谢治疗，并强调需要进行前瞻性研究。目的：实体器官移植(SOT)受者由于预先存在的器官功能障碍和长期免疫抑制治疗（特别是糖皮质激素）而处于骨质疏松症和脆性骨折的高风险中。然而，支持在这一人群中使用合成代谢骨质疏松症治疗的证据仍然有限。方法：研究人员在一家大型移植中心进行了一项回顾性队列研究，纳入根据临床指征选择接受特立帕肽治疗至少3个月的成人肾、肺和肝移植受者，这些患者患有严重的移植后骨质疏松症。在治疗和随访期间评估了骨矿物质密度(BMD)、新发骨折、生化参数、肾功能和不良事件。结果：研究纳入了39例SOT受者（33%为男性；平均年龄61.3±11.6岁），包括肾移植（n=10）、肺移植（n=20）和肝移植（n=9）受者。90%的患者既往有脆性骨折，79%有多发性骨折。特立帕肽治疗中位持续时间为22.3个月。腰椎（+11±15%，p=0.01）、股骨颈（+8±14%，p=0.05）和全髋（+11±16%，p=0.05）的BMD均有显著增加。6例患者在特立帕肽启动后发生骨折；其中仅2例发生在积极治疗期间，4例发生在治疗停止后。1例患者发生高钙血症并导致治疗停止。估算肾小球滤过率在最初6个月期间轻度下降，此后趋于稳定；同期匹配的移植对照组观察到大致相似的模式。未观察到移植物排斥事件。结论：在这个患有严重骨质疏松症的SOT受者真实世界队列中，特立帕肽治疗与BMD的显著改善、可接受的安全性以及无明显移植物功能额外风险相关。这些发现支持在高风险移植受者中选择性使用合成代谢治疗，并强调需要进行前瞻性研究以确定最佳治疗策略。

**研究背景与目的**

实体器官移植(SOT)受者因移植前器官功能障碍、维生素D缺乏及长期免疫抑制治疗（尤其是糖皮质激素）而处于骨质疏松症和脆性骨折的显著高风险状态。尽管已发布针对心脏、肾脏和肝脏移植受者的骨质疏松诊疗指南，但关于该人群抗骨质疏松治疗疗效与安全性的证据仍十分有限。双膦酸盐虽为最常用的预防和治疗药物，但其应用常受肾功能障碍限制，故需考虑替代疗法。特立帕肽是一种重组甲状旁腺激素(PTH)类似物，已被证实对绝经后女性、男性及糖皮质激素诱导的骨质疏松症具有有效合成代谢作用，但其在SOT受者中的作用尚不明确。目前仅有一项针对肾移植受者的随机试验（6个月，26例患者）及若干小规模病例报告和回顾性研究，且均未提供骨折数据。为此，研究人员开展本研究，旨在描述大型移植中心使用特立帕肽治疗移植后骨质疏松症的经验，包括疗效指标（骨折、骨密度）和安全性指标（高钙血症、高钙尿症、肾功能、移植物排斥）。

**研究设计与方法**

该研究在以色列最大的实体器官移植中心拉宾医学中心开展，采用回顾性队列研究设计，利用电子病历(EMR)系统筛选数据，并经当地赫尔辛基伦理委员会批准。纳入标准为肾、肺、肝或心脏移植后任何时间接受特立帕肽治疗至少3个月的成人SOT受者。研究人群并非未经选择的移植队列，而是经过临床选择的高危亚组。治疗启动与持续时间由临床医师根据个体情况决定，通常针对严重骨质疏松症患者，即骨矿物质密度(BMD)降低和/或既往脆性骨折者，尤其对抗骨吸收治疗反应不足、不耐受或有禁忌者。以色列国家报销标准也优先支持严重或糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者使用特立帕肽。

主要技术方法：采用回顾性队列研究设计，在以色列拉宾医学中心利用电子病历纳入39例接受特立帕肽治疗≥3个月的成人肾、肺和肝移植受者。主要技术方法包括：双能X射线吸收测定法(DXA)配对测量评估骨矿物质密度(BMD)；血清白蛋白校正钙、肌酐和24小时尿钙等生化检测；肾脏病饮食改良(MDRD)方程计算估算肾小球滤过率(eGFR)；设立按性别、移植时年龄和移植器官1:1匹配的同期未治疗移植受者作为肾功能背景对照；采用配对检验和重复测量方差分析(ANOVA)进行统计学分析。

**研究结果**

1. **基线特征**：39例特立帕肽治疗的移植患者纳入最终分析，包括肾移植10例、肺移植20例、肝移植9例。治疗组与匹配对照组在年龄、性别和移植器官方面匹配良好。治疗组既往脆性骨折患病率(90% vs 18%)和多发骨折率(79% vs 13%)显著高于对照组，骨密度达骨质疏松范围的患者比例也更高(69% vs 50%)，证实治疗组为骨骼疾病更严重的选择性高危人群。

2. **特立帕肽暴露情况**：移植后至启动治疗的中位间隔为36个月（IQR 15–102），中位治疗持续时间为22.3个月（范围3.1–25.3），反映真实世界临床实践。36%患者将特立帕肽作为一线治疗，其余曾接受口服双膦酸盐(59%)或唑来膦酸(13%)等抗骨吸收治疗。平均随访时间为6.8年。79%和95%的患者分别补充钙剂和维生素D，所有患者启动时均使用糖皮质激素（平均日剂量7.0±3.6 mg）。

3. **骨骼结局**：6例患者启动后发生骨折，仅2例发生在积极治疗期间，4例发生在停药后。在具有配对DXA测量的患者亚组中（腰椎18例、股骨颈17例、全髋11例），各骨骼部位BMD均显著增加：腰椎+11±15%（p=0.01）、股骨颈+8±14%（p=0.05）、全髋+11±16%（p=0.05）。

4. **生化与肾脏安全性**：1例患者发生高钙血症（校正钙从9.6升至10.9 mg/dL）导致停药，未检测到高钙尿症。平均eGFR在治疗前6个月从73±31轻度下降至64±26 mL/min/1.73 m²，此后保持稳定，停药后亦稳定（62±27 mL/min/1.73 m²）。重复测量ANOVA显示eGFR随时间显著变化（p<0.001），主要由早期下降后持续稳定所驱动。未治疗对照组观察到相似幅度的下降。5例患者eGFR降至<30 mL/min/1.73 m²，但均无进展至终末期肾病。

5. **其他不良事件**：5例报告非肾脏不良事件（肌痛2例、恶心2例、头晕1例）。21例治疗期间住院，最常见原因为感染(9例)。未观察到移植物排斥事件。9例随访期间死亡，均归因于基础合并症而非治疗相关原因。

6. **性别分层分析**：年龄、骨折史、治疗持续时间和基线BMD无性别差异。糖尿病在男性中显著更常见(70% vs 23%，p=0.01)，但eGFR变化幅度无性别差异。

**讨论与结论**

本研究为SOT受者中规模最大、最具异质性的特立帕肽真实世界队列之一。与既往仅限于肾移植的研究不同，本队列涵盖肾、肺和肝移植受者，扩展了合成代谢治疗的潜在适用范围。治疗启动时机较晚（移植后中位36个月）结合较长治疗时间（中位22.3个月）可能解释了观察到的显著BMD获益，其改善幅度与未移植人群相当，且超过移植受者抗骨吸收治疗通常达到的效果。与未治疗对照组的比较凸显了特立帕肽使用中的强烈选择偏倚，但这也反映了恰当的临床决策与报销政策限制。肾功能方面，eGFR早期轻度下降后趋于稳定的模式与对照组相似，未见加速下降信号。代谢不良事件罕见，仅1例高钙血症。研究局限性包括回顾性设计、缺乏同质对照组及骨折事件数有限等，但相对较大的队列规模、延长随访和临床相关结局使本研究区别于既往报告。

结论：在这个大型真实世界SOT受者队列中，特立帕肽治疗与骨矿物质密度的临床意义改善、可接受的代谢和肾脏安全性以及无明显移植物功能额外风险相关。这些发现支持在伴有严重骨质疏松症的移植受者中选择性使用合成代谢治疗，并强调需要开展前瞻性研究以确定该复杂人群的最佳患者选择、治疗时机和序贯治疗策略。