综述：微观塑料和纳米塑料引起的神经毒性：一个以中枢神经系统为中心、基于系统证据评估的证据分级不良后果路径框架

《Archives of Toxicology》：Micro- and nanoplastics-induced neurotoxicity: a CNS-centered, evidence-graded adverse outcome pathway framework based on systematic weight-of-evidence assessment

　　

摘要

微塑料和纳米塑料（MPs/NPs）是普遍存在的人为颗粒污染物，对人类神经健康构成了新的威胁。颗粒的物理化学性质、环境老化状态、暴露方式和实验平台的巨大差异导致了MP/NP神经毒理学中的持续机制不确定性，阻碍了可靠的危害表征和风险评估。在这里，我们系统地整合了实证毒理学证据，并构建了一个专门针对中枢神经系统（CNS）的不良后果路径（AOP）网络，该网络结合了严格的证据权重（WoE）分级，以阐明MP/NP引起的神经损伤背后的层次化、特定于颗粒的毒性级联反应。我们的研究颠覆了传统的线性毒性范式，证明MP/NPs通过一个复杂的多输入机制网络引发神经毒性。我们明确指出，氧化应激是一个强有力的早期关键事件——而不是一个普遍的分子起始事件——它协调了活性氧（ROS）的过量产生、脂质过氧化、线粒体功能障碍和神经炎症，从而加剧了神经元损伤。这一核心机制由五个不同的颗粒上游触发因素驱动：颗粒-生物分子界面扰动、膜促进的细胞内化、与塑料相关的化学物质浸出、老化引起的自由基活性以及肠道传递的系统性神经毒性信号。下游的致病结果包括胶质细胞过度激活、神经递质稳态失调、自噬-溶酶体功能障碍、代谢重编程、受调控的神经元死亡以及行为障碍。分层证据权重分析验证了早期氧化/炎症级联反应的可靠性，对肠道-大脑轴的相互作用和细胞内物质转运紊乱提供了中等程度的支持，并发现了与突触功能障碍和神经退行性变相关的蛋白质稳态缺陷的初步证据。然而，将研究成果外推到人类健康风险仍受到以下限制：高剂量暴露模式的频繁使用、关于人类大脑内部剂量测量的有限验证数据、实验模型中的有效浓度与环境相关的人类组织负荷之间的差异，以及远端不良后果的因果关系验证不足。我们强调了关键的研究重点，包括老化混合颗粒暴露系统、受渗滤液控制的实验方法、定量内部剂量评估以及机制干预的验证。这种基于证据分层的AOP框架解决了长期以来在颗粒神经毒性方面的机制不确定性问题，为未来的机制研究和全球塑料污染的健康风险评估提供了一个标准化、基于因果关系的基础。