《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Targeted nanocarriers in gastric cancer: a critical review of HER2, CLDN18.2 and EGFR-directed translational evidence
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目的：靶向纳米载体被越来越多地提出用于克服胃癌（GC）的治疗抵抗和腹膜复发，然而其临床转化仍然有限，并且根据研究人员的阅读，系统地存在过度承诺。本综述探讨了三个相互交织的问题：HER2、CLDN18.2和EGFR是否不仅作为疾病靶点，而且作为可靠的纳米载体门户
目的：靶向纳米载体被越来越多地提出用于克服胃癌（GC）的治疗抵抗和腹膜复发，然而其临床转化仍然有限，并且根据研究人员的阅读，系统地存在过度承诺。本综述探讨了三个相互交织的问题：HER2、CLDN18.2和EGFR是否不仅作为疾病靶点，而且作为可靠的纳米载体门户发挥作用；哪些递送障碍是现实可工程化的，而不仅仅是可描述的；以及尽管进行了十年的活跃研究，为什么临床前疗效很少转化为临床获益。
方法：对PubMed、Web of Science和Google Scholar进行结构化叙述性检索，识别出关于GC纳米载体、平台、分子靶向、试验注册库（ClinicalTrials.gov）和转化纳米医学的英文文献（2014年1月至2026年4月）。从1,247条记录中，保留了186项与GC相关的研究，并按证据层级进行分类，并重新审视了这些研究遗漏的内容——非靶向对照、定量生物分布、原位或腹膜转移建模以及分子亚型分层。
结果：HER2导向的纳米载体受到瘤内异质性和动态靶点丢失的限制，大多数阳性数据来自均匀高表达HER2的细胞系。CLDN18.2提供了更强的特异性，但面临依赖于检测方法的患病率、紧密连接隔离限制配体可及性以及加速的抗体偶联药物（ADC）竞争。EGFR仍处于探索阶段，因为抗体失败（EXPAND，REAL3）与纳米载体的重复利用尚未调和，且正常组织表达设定了毒性上限。在各种平台中，纳米制剂可重复地改善耐受性，但很少增强瘤内递送，这通常反映的是增溶剂的去除而非真正的“纳米效应”。进展进一步受到对皮下异种移植模型的过度依赖以及对亚型、给药途径和可制造性的近乎完全忽视的限制。
结论：GC纳米医学应从平台热情转向疾病特异性的转化纪律。针对腹膜转移的腹腔内纳米载体具有最高的近期潜力，而忽略异质性的HER2和忽略ADC的CLDN18.2单药治疗方案，以及对多刺激响应和外泌体递送的强调，存在被夸大的风险。未来的研究需要途径特异性设计、亚型指导的选择、靶向与非靶向对照、定量生物分布、原位/腹膜验证以及商定的最低限度转化数据集。
以下是基于论文主体部分的专业学术性内容总结：
1 引言
胃癌（GC）在全球范围内发病率高，尤其在东亚地区负担沉重。尽管筛查提高了局限性疾病的生存率，但晚期患者的五年相对生存率极低，超过60%的患者初诊时已为局部晚期或转移性疾病。决定预后的关键因素是肿瘤扩散模式，特别是腹膜转移（PM），其在患者初诊时检出率约14%，进展期发生率高达46%，中位总生存期（OS）仅为3至7个月。当前的靶向治疗和免疫治疗虽取得进展，但绝对生存获益仍然有限。纳米载体药物递送系统（DDS）引起了广泛兴趣，但其临床转化速度远不及预期。目前获批的肿瘤纳米药物如聚乙二醇化脂质体阿霉素和阿霉素结合紫杉醇等，主要改善了耐受性而非递送效率。本综述围绕HER2、CLDN18.2和EGFR三个靶点，进行目标驱动、证据分层的分析。
2 文献检索与证据分类
研究团队在PubMed、Web of Science和Google Scholar进行了结构化叙述性检索，时间跨度为2014年1月至2026年4月。同时补充查询了临床试验注册库和监管机构数据库。初始检索获得1,247条记录，最终纳入186项与GC直接相关的研究，其中14项报告了临床数据，38项使用了体内GC模型。研究将证据分为四个层级：材料表征与体外释放、体内小鼠模型、高级临床前模型和临床试验。评估发现，很少有临床前研究能满足甚至一半的最低转化数据集标准，这一发现比任何单个研究的疗效报告都更为重要。
3 分子靶点与胃癌递送障碍
3.1 HER2：疾病靶点 vs. 纳米载体门户
HER2在12%至20%的GC中过表达，但其瘤内异质性显著高于乳腺癌，且在曲妥珠单抗治疗后约32%的患者会出现动态HER2丢失。临床前研究主要在均匀高表达HER2的细胞系中进行，缺乏在故意构建的异质性模型中评估靶向效率的数据。文献中存在三大盲区：体外摄取实验使用二维单层细胞消除了空间屏障；生物分布报告为整体肿瘤信号而非细胞分辨率的摄取；HER2状态仅在植入时确认而未纵向追踪。
3.2 CLDN18.2：生物学吸引力 vs. ADC竞争
CLDN18.2在恶性转化后暴露于胃上皮表面，异质性低于HER2。其临床有效性通过SPOTLIGHT和GLOW试验得到证实，但患病率高度依赖免疫组化（IHC）检测方法和评分阈值。两个生物学注意事项值得强调：一是CLDN18.2作为紧密连接蛋白，其侧向和基底外侧的可及性在完整极化的上皮和紊乱的肿瘤片层间差异很大，尺寸大于50至100纳米的纳米载体难以有效接近连接表位；二是其介导内吞的机制借鉴自ADC和裸抗数据，但纳米载体上的低价表面展示不能保证同等效率。同时，竞争性ADC和抗体疗法的快速发展显著收窄了系统性单药治疗的路径。
3.3 双靶向与多靶向构建：特异性 vs. 可制造性
双靶向或多靶向构建的理论优势在于通过亲和力驱动的选择性提高特异性，但其代价包括增加非特异性结合和脱靶摄取，以及显著增加的制造负担，如批次重现性、配体比例控制和质量控制规格等问题。在没有单一配体对照的情况下，增加的复杂性是一种未经证实的成本。
3.4 EGFR及其他新兴靶点
EGFR的过表达和扩增并非等效的纳米载体门户，混淆两者会夸大可寻址人群。鉴于抗EGFR抗体在GC中的阴性临床试验结果，在未阐明失败机制前，将其重新用于纳米载体在概念上是脆弱的。其他靶点如VEGFR2、c-MET、FGFR2和整合素大多处于细胞系研究阶段。一个务实的方向是将靶点选择服从于分层逻辑，而非历史IHC患病率。
3.5 胃癌特异性递送障碍：基于途径的分析
3.5.1 全身静脉注射递送障碍
静脉注射纳米载体面临蛋白质冠形成、网状内皮系统清除、加速血液清除效应以及通过增强渗透与滞留效应有限的肿瘤蓄积等一系列连续障碍。弥漫型肿瘤的促纤维增生基质和较差的胃壁血管进一步限制了EPR依赖性蓄积。胞转作用现被认为是纳米颗粒进入肿瘤的主要机制，但在GC中基本未被探索。
3.5.2 腹腔内及区域递送障碍
腹腔内给药绕过了全身清除，但面临腹水稀释、间皮表面快速形成蛋白质冠、间皮单层穿透受限以及免疫抑制性腹膜微环境等独特障碍。尽管如此，腹腔暴露量可比全身高出20至400倍，这使得PM成为GC特异性纳米医学最有利的领域。
3.5.3 管腔、内镜及口服递送障碍
腔内递送需应对胃酸、酶降解、胆汁盐破坏和粘液凝胶层限制扩散等挑战。其临床相关性目前限于早期GC的内镜下粘膜下注射，大多数已发表的“口服GC纳米载体”研究远未达到临床相关性的标准。
4 纳米载体平台：比较评估
几乎所有已发表的平台比较都优化了体外释放、尺寸、Zeta电位和短期稳定性，但这些变量一再未能预测体内递送效率。更有用的比较应根据最低转化数据集的依从性和达到的最高GC特异性体内证据层级来排序。基于此标准，只有白蛋白纳米颗粒、聚乙二醇化脂质体和聚合物胶束拥有任何GC临床证据，且均非主动靶向。从GC临床数据得出的核心发现是：基于制剂的耐受性改善比真正的瘤内递送增强更容易实现。
4.2 刺激响应系统：复杂性 vs. 临床实用性
pH响应、活性氧响应和多刺激响应系统已被广泛报道。最复杂的设计临床验证最少，而最简单的制剂临床验证最多，这种反比关系反映了两种压力：复杂系统难以在GMP条件下生产且易受批次异质性影响；发表体系奖励新颖性而非可重复性。
5 主动靶向策略
5.1 基于抗体的靶向：HER2与CLDN18.2
全长抗体偶联引入Fc受体介导的肝脏捕获和空间位阻。更小的格式如单链可变区片段、纳米抗体和亲和体可改善穿透性，但多数穿透数据来自单一均匀细胞系的球体，而非具有完整基质的异质性肿瘤。对于CLDN18.2，目前唯一一项GC特异性纳米载体研究使用了细胞来源的同种移植物和患者来源模型，但缺乏原位PM模型以及与zolbetuximab或IBI343的头对头比较。
5.2 非抗体靶向
RGD/整合素、叶酸/FOLR1、透明质酸/CD44和iRGD/NRP-1等靶点已被研究，但它们共有的局限性是对GC的特异性不足。尚无研究在原位或PM GC模型中提供尺寸、载荷和剂量匹配的靶向与非靶向对照的完整头对头递送比较。
6 治疗载荷：平台与疾病的适配性
6.1 化疗：毒性还是疗效？
临床数据显示纳米制剂可以降低毒性但未改善疗效。治疗指数改善是一个现实的近期终点，而疗效优越性则需要根本不同的递送方式。许多“纳米效应”实际上是“增溶剂去除效应”。
6.2 核酸：内涵体逃逸为限速步骤
siRNA/微小RNA递送的主要瓶颈是内涵体逃逸而非靶点选择。未来优先方向包括在HER2/CLDN18.2定义的类器官中进行GC特异性内涵体逃逸定量、腹腔途径脂质纳米颗粒设计与静脉对照的比较，以及信使RNA与siRNA载荷的对比研究。
6.3 免疫治疗组合：模型有效性
干扰素基因刺激因子激动剂纳米颗粒和氧化铁纳米颗粒介导的肿瘤相关巨噬细胞复极化显示出前景，但多数GC研究使用的同源小鼠模型与人类GC免疫生物学的相关性有限。人源化PDX模型代表了可信的免疫治疗-纳米载体声明的金标准。
6.4 物理模态：组织深度限制
金纳米颗粒介导的光热疗法、光动力疗法和磁热疗面临GC特异性约束：近红外在胃组织中的穿透深度有限。最现实的定位是早期GC的内镜治疗或减瘤手术后的残余腹膜沉积物，而非对巨大或深部肿瘤的全身递送。
7 转化挑战与临床经验
7.1 模型系统的局限性
GC纳米载体文献仍以皮下异种移植研究为主，这些模型无法再现原位GC生物学。患者来源的类器官保留了异质性但缺乏血管系统；患者来源的异种移植模型偏向肠型且植入率不一；PM模型更好地模拟了播散性疾病但缺乏标准化终点。皮下异种移植是糟糕的预测指标，因为其驱动成功效果的机制在临床上并不存在。研究建议将原位/PM模型和定量生物分布从“理想的改进”重新定义为临床前管道中的关卡步骤。
7.2 临床试验：教训与竞争者格局
抗体偶联药物（ADC）和抗体虽然不属于纳米药物，但与纳米载体直接竞争同一患者群体。ADC递送明确的药物-抗体比率，而配体修饰的纳米载体携带可变、批次依赖的载荷。ADC和zolbetuximab已显示生存或应答获益，而GC纳米药物仅展示了耐受性改善。可辩护的利基市场因此狭窄且途径或载荷特异性：递送ADC无法承载的载荷类别，或利用ADC无法实现的给药途径。
7.3 腹膜转移：独立的转化优先级
PM是GC特异性纳米医学能与全身疗法最清晰区分开来的领域，但恰恰也是投资和方法学严谨性最薄弱之处。腹腔内给药的药代动力学原理令人信服，但文献中缺乏针对PM递送的专门设计、定量生物分布数据和标准化的疗效终点。未来研究应优先采用腹腔内给药途径，并使用包含腹水和间皮细胞的先进模型。
