《Breast Cancer》：Real-world outcomes of datopotamab deruxtecan after trastuzumab deruxtecan in hormone receptor–positive, HER2-negative metastatic breast cancer
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背景：抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）的最佳序贯治疗是转移性乳腺癌中的重要临床问题。然而，关于trastuzumab deruxtecan（T-DXd）之后使用datopotamab deruxtecan（Dato
背景：抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）的最佳序贯治疗是转移性乳腺癌中的重要临床问题。然而，关于trastuzumab deruxtecan（T-DXd）之后使用datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的数据尚未见报道。本研究评估了Dato-DXd在激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的真实世界结局，重点关注既往T-DXd暴露情况。方法：这项单中心回顾性研究纳入了截至2025年12月至少接受过一剂Dato-DXd的患者。研究在总体人群及按既往T-DXd暴露分层的人群中评估了治疗结局。终点包括疾病控制率（disease control rate, DCR）、客观缓解率（objective response rate, ORR）、治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。在既往接受过T-DXd的患者中，比较了T-DXd与后续Dato-DXd的TTF。结果：共分析了45例患者：19例既往有T-DXd暴露，26例为T-DXd初治。该队列为高度经治人群，转移性疾病既往治疗线数的中位数为6，既往化疗方案数的中位数为3。总体上，DCR和ORR分别为57.8%和24.4%；既往T-DXd组中相应比例分别为52.6%和10.5%，T-DXd初治组中分别为61.5%和34.6%。总体队列的中位TTF和PFS分别为4.2个月和4.1个月，既往T-DXd组中分别为3.4个月和3.0个月。在16例可评价两种药物TTF的患者中，5例（31.3%）接受Dato-DXd的TTF长于既往T-DXd。结论：Dato-DXd显示出有限但具有临床意义的活性，包括在既往接受过T-DXd的患者中。需要进一步研究以优化ADC序贯治疗策略。
抗体药物偶联物（ADC）序贯治疗的真实世界疗效：Dato-DXd在T-DXd经治的激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中的临床价值解读
一、研究背景与问题提出
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）的临床应用已深刻改变了转移性乳腺癌的治疗格局。在激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中，多种ADC相继获批并广泛应用于疾病全程，包括靶向HER2的trastuzumab deruxtecan（T-DXd）、靶向TROP2的sacituzumab govitecan（SG）以及同为TROP2靶点的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。随着可序贯使用的ADC种类不断增加，如何优化其治疗顺序已成为临床面临的关键挑战。值得注意的是，尽管上述ADC靶向不同抗原，但T-DXd、SG与Dato-DXd均携带拓扑异构酶I抑制剂载荷，这引发了关于交叉耐药的担忧。在缺乏前瞻性证据的情况下，这些药物的最佳序贯方案迄今尚未明确。
已有若干回顾性研究探讨了ADC序贯治疗的临床结局，尤其集中于SG与T-DXd的序贯使用，一致显示第二个ADC的疗效通常低于第一个，多数患者无进展生存期（PFS）缩短，但仍有部分患者持续获益。然而，这些发现主要来源于SG与T-DXd的序贯数据，针对T-DXd之后使用Dato-DXd的真实世界临床证据此前未见报道。基于这一空白，研究人员开展了一项单中心回顾性真实世界研究，评估Dato-DXd在转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中的疗效，重点关注既往T-DXd暴露对治疗结局的影响。该论文发表于《Breast Cancer》。
二、研究方法概述
该研究为单中心回顾性研究，在癌研有明医院（Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Research）开展。研究对象为截至2025年12月期间至少接受过一剂Dato-DXd的转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者，数据截止日期为2026年4月9日。激素受体阳性定义为雌激素受体（estrogen receptor, ER）表达≥10%的肿瘤细胞；ER低表达（1–9%）的肿瘤被排除，因为ER低表达、HER2阴性肿瘤的临床病理及分子特征类似于三阴性乳腺癌。HER2阴性根据美国临床肿瘤学会与美国病理学家学会（ASCO/CAP）联合指南定义为无HER2过表达或基因扩增。患者无论既往治疗史如何均可纳入。曾作为临床试验一部分接受T-DXd的患者被排除在T-DXd结局分析之外。临床数据收集自电子病历。
Dato-DXd的标准起始剂量为6 mg/kg，每3周一次；剂量降低一档为4 mg/kg，降低两档为3 mg/kg。T-DXd标准起始剂量为5.4 mg/kg，每3周一次；降低一档为4.4 mg/kg，降低两档为3.2 mg/kg。治疗持续至疾病进展、出现不可接受毒性、死亡或医生决定停药。主要终点包括疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、治疗失败时间（TTF）和PFS。肿瘤反应根据RECIST 1.1版评估。TTF定义为从治疗开始到因任何原因停止治疗的时间，包括疾病进展、治疗相关毒性、死亡或医生决定；PFS定义为从Dato-DXd开始至疾病进展或任何原因死亡的时间。统计分析采用描述性统计、Kaplan–Meier法、log-rank检验，使用SPSS Statistics 29.0.0.0软件完成。
三、研究结果
1. 患者队列特征
研究共纳入45例患者，其中19例既往暴露于T-DXd，26例为T-DXd初治。在19例既往暴露患者中，13例在T-DXd与Dato-DXd之间接受了 intervening systemic therapy，6例在T-DXd后立即接受Dato-DXd。无患者既往接受过SG。整个队列为高度经治人群，大多数患者存在内脏转移且既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。与T-DXd初治组相比，既往T-DXd组接受过更多的转移性疾病治疗线和化疗方案。
2. Dato-DXd的最佳治疗反应
总体队列的DCR为57.8%，ORR为24.4%。按既往T-DXd暴露分层，既往T-DXd组的DCR为52.6%，ORR为10.5%；T-DXd初治组的DCR为61.5%，ORR为34.6%。这一结果表明，尽管既往T-DXd暴露组的缓解率较低，但仍有超过半数的患者获得了疾病控制。
3. 生存时间终点
中位随访时间为9.0个月（范围3.7–12.4个月）。总体队列的中位TTF为4.2个月（95%置信区间[CI]，3.2–5.2），中位PFS为4.1个月（95% CI，2.7–5.5）。按既往T-DXd暴露分层，既往T-DXd组的中位TTF为3.4个月（95% CI，2.5–4.3），T-DXd初治组为4.3个月（95% CI，0.3–8.3），差异无统计学意义（p=0.644）；中位PFS分别为3.0个月（95% CI，2.6–3.4）和5.1个月（95% CI，3.2–7.0），差异亦无统计学意义（p=0.701）。
4. 个体TTF比较
在19例既往暴露T-DXd的患者中，3例在临床试验中接受过T-DXd，被排除在T-DXd结局分析之外。其余16例可评价两种药物TTF的患者中，截至数据截止时有5例（31.3%）接受Dato-DXd的TTF已长于既往T-DXd的TTF，提示部分患者尽管在T-DXd治疗期间发生疾病进展，仍能从Dato-DXd中获得临床获益，既往T-DXd进展并不总是预示Dato-DXd疗效不佳。
5. 安全性信号
Dato-DXd因不良事件停药的共2例（4.4%），一例为胆红素升高，另一例为疑似间质性肺疾病。虽然两者的因果关系尚不明确，但均导致临床决定中止治疗。在可评价既往T-DXd结局的16例患者中，1例（6.3%）因左心室射血分数降低而停用T-DXd。
四、讨论与研究结论
随着DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06研究结果推动T-DXd在更早线治疗中的应用，T-DXd后续接续Dato-DXd的序贯问题日益凸显。TROPION-Breast01研究确立了Dato-DXd在既往经治的激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中的疗效，但该试验并未纳入既往接受过拓扑异构酶I抑制剂类ADC的患者。正在进行的II期TRADE-DXd试验前瞻性评估既往ADC治疗进展后T-DXd与Dato-DXd的序贯方案，但结果尚未公布。这项研究是首个在临床实践中评价T-DXd后使用Dato-DXd的报道。
既往关于SG与T-DXd序贯的真实世界研究提供了重要参考。Mai等人的研究显示，85例患者中64例（75%）接受第二个ADC的真实世界PFS短于第一个ADC，而21例（25%）相反。Poumeaud等人报告第二个ADC的中位PFS为2.7个月，但在可评价反应的147例患者中，67例（45.6%）达到疾病稳定或客观缓解。在66例对第一个ADC原发耐药且可评价第二个ADC的患者中，26例（39.4%）对第二个ADC达到疾病稳定或客观缓解。可见第二个ADC的获益具有异质性，难以一概而论。
ADC序贯治疗获益的异质性可能反映了ADC耐药机制的复杂性。耐药可通过多种途径产生，包括靶抗原表达或结合改变、细胞内转运受损、溶酶体加工障碍、药物外排及载荷相关耐药。对于T-DXd，HER2丢失或trastuzumab结合改变可减少ADC递送；而Dato-DXd通过TROP2而非HER2递送deruxtecan载荷，可能保留活性。然而，T-DXd与Dato-DXd共享deruxtecan载荷，载荷水平的耐药机制（包括TOP1改变和药物外排）可能促进交叉耐药。这些重叠的耐药机制或可解释Dato-DXd在T-DXd后疗效异质性的原因，但在当前临床实践中尚难识别个例主导的耐药机制。
T-DXd治疗后的转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者整体预后较差。Tarantino等人的大型真实世界研究显示，激素受体阳性、HER2阴性患者T-DXd治疗后的中位真实世界PFS仅为3.4个月，凸显了现有治疗选择的局限性。在本研究这一高度经治队列中，Dato-DXd在既往T-DXd后的中位PFS有限，开发更有效的T-DXd后治疗策略仍十分必要。
研究存在若干局限性：首先，单中心回顾性设计且样本量较小，限制了结果的推广性；其次，既往T-DXd组的经治负荷高于T-DXd初治组，由于事件数量有限，无法进行多变量校正，组间比较可能受残余混杂影响；第三，研究未与T-DXd后的其他治疗选择进行比较，Dato-DXd在T-DXd后场景中的相对疗效尚不清楚。未来应在经治负荷较轻的人群中评价这一序贯策略。
综上所述，在转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的高度经治患者中，Dato-DXd显示出有限但具有临床意义的活性，包括既往接受过T-DXd的患者。需要进一步研究以优化ADC序贯治疗并改进T-DXd后的治疗策略。
