综述：心血管疾病相关的高密度脂蛋白颗粒组成变化特征

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Profiling Cardiovascular Disease-Associated Changes in the Composition of High-Density Lipoprotein Particles

　　

心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，造成了显著的发病率和医疗成本。虽然低血清高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇水平传统上与心血管风险相关，但大多数旨在提高HDL-胆固醇水平的药物干预并未持续改善心血管结局。流行病学和遗传学研究进一步表明，循环HDL-胆固醇水平可能并不直接决定心血管风险，这凸显了HDL颗粒在心血管健康中的复杂性。HDL颗粒是由多种蛋白质和脂质组成的动态、多功能复合物，其组成决定了它们的心脏保护特性。在心血管疾病中，HDL颗粒的组成经常被重塑，导致功能失调的颗粒出现，其抗氧化、抗炎和脂质转运功能受损。因此，HDL颗粒的组成和功能，而非其胆固醇含量，似乎是其保护能力的主要决定因素。更深入地了解HDL颗粒在心血管疾病中的组成变化，可能有助于指导恢复其保护能力的疗法，从而提供一种降低心血管风险的更有效策略。本综述总结了当前关于与心血管疾病相关的HDL颗粒蛋白质组和脂质组组成变化的知识，重点强调了可能导致HDL颗粒功能障碍的分子改变。

HDL颗粒的组成、生物合成与重塑

HDL颗粒呈球形，由嵌入蛋白质的磷脂外单层包裹内部脂质核心构成。它们在大小上具有异质性，由多种蛋白质、脂质和分子成分组成，这些成分使其生物学特性多样化。其蛋白质组包含超过250种蛋白质，包括主要结构成分载脂蛋白A-I（apoA-I），以及其他载脂蛋白和参与脂质转运、免疫与炎症、血小板聚集、氧化应激调节以及与细胞外基质受体/转运体和细胞表面蛋白聚糖结合的蛋白质组分。HDL颗粒的脂质组包含超过200种不同的脂质种类。磷脂最为丰富，其他脂质类别包括内核中的胆固醇酯（CEs）和甘油三酯（TGs），以及外单层中的鞘脂和类固醇。这些颗粒还携带激素、维生素、miRNA和短链非编码RNA分子。在整个生命周期中，HDL颗粒经历持续的重塑，导致其大小、组成和功能发生渐进性变化。

HDL颗粒的形成始于肝脏和肠道将贫脂的apoA-I释放到循环中，它与ATP结合盒转运体A1（ABCA1）相互作用，获取磷脂和未酯化胆固醇，生成盘状的前β-HDL颗粒。卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT）结合到盘状HDL颗粒上，将未酯化胆固醇转化为酯化的CEs，保留在HDL颗粒核心内，生成更大的成熟球状HDL颗粒。胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导HDL颗粒与富含TG的脂蛋白颗粒之间的CEs和TGs交换，生成CEs减少而TGs富集的较小HDL颗粒。磷脂转移蛋白（PLTP）将来自富含TG脂蛋白的磷脂和载脂蛋白转移到HDL颗粒，促进向更大HDL颗粒的转变。脂肪酶进一步重塑HDL颗粒的组成和大小，脂蛋白脂肪酶（LPL）水解富含TG的脂蛋白，释放多余的表面脂质和载脂蛋白，这些物质被转移到HDL颗粒；而肝脂肪酶（HL）和内皮脂肪酶（EL）水解HDL颗粒，将较大的颗粒转化为较小的HDL残粒、前β-HDL或游离的apoA-I。这些颗粒最终通过肝脏、肾脏和其他类固醇生成器官从循环中清除。

在此过程中，HDL颗粒被持续重塑成亚群，根据其大小区分为大HDL和小HDL颗粒，通常分别称为HDL₂和HDL₃。小HDL₃颗粒可细分为HDL_3a、HDL_3b和HDL_3c，代表大小递减、密度递增的梯度；大HDL₂颗粒则细分为HDL_2a和HDL_2b，代表大小递增、密度递减的梯度。这些亚类的蛋白质和脂质含量也不同，共同构成了HDL颗粒的功能多样性。

健康HDL颗粒及关键HDL相关蛋白质和脂质的心脏保护作用

临床前研究表明，这些颗粒能保护机体免受涉及心血管疾病的病理生理机制影响，包括氧化应激、炎症激活和缺血再灌注（I/R）损伤。来自健康志愿者的HDL颗粒及其关键组分如鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、apoA-I和载脂蛋白M（apoM）能保护心肌细胞免受阿霉素诱导的细胞毒性。在I/R损伤模型中，这些脂蛋白也显示出心脏保护特性，例如通过抑制线粒体通透性转换孔的开放、减少中性粒细胞募集和心肌细胞凋亡来发挥作用。ApoA-I还能抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的表达，并抑制内皮细胞上细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达。此外，来自血脂正常患者的HDL颗粒能保护低密度脂蛋白（LDL）颗粒免于氧化，这种抗氧化活性与对氧磷酶-1（PON1）和血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）的活性密切相关。

心血管疾病与功能失调的HDL颗粒相关

在心血管疾病背景下，HDL颗粒据报道会失去其抗炎、抗氧化和细胞保护特性。来自心肌梗死（MI）患者的HDL颗粒的抗炎功能、胆固醇流出能力和脂质转移特性均降低，而其抗氧化功能的变化不一致。抗炎功能的丧失与不良心血管事件风险增加独立相关。在体外I/R损伤模型中，这些患者的HDL颗粒未能像健康志愿者那样减少心肌梗死质量。来自稳定型冠心病（CAD）或急性冠脉综合征（ACS）患者的HDL颗粒也无法抑制内皮细胞死亡。在缺血性心肌病患者中，HDL颗粒表现出增加的炎症指数和降低的胆固醇流出能力，两者均是心力衰竭的风险因素。然而，HDL颗粒在心力衰竭中的抗氧化能力似乎受到不一致的影响，可能反映了疾病的不同阶段或评估时间点。此外，在接受阿霉素化疗的乳腺癌患者中，HDL相关的抗氧化酶PON1活性降低，且来自荷瘤或阿霉素处理小鼠的HDL颗粒对心肌细胞的保护功能受损。

与心血管疾病相关的HDL颗粒组成变化

表征HDL颗粒的组成对于理解其功能丧失至关重要。在蛋白质组方面，来自ST段抬高型心肌梗死（STEMI）亚洲印度裔患者的HDL颗粒中，apoA-I和apoA-II水平降低，而载脂蛋白C-II（apoC-II）、载脂蛋白C-IV（apoC-IV）和血清淀粉样蛋白A（SAA）富集，这与胆固醇流出能力和LCAT活性降低相关。在血管造影确诊的CAD患者中也观察到apoA-I和apoA-II减少。在CETP缺乏症患者中，HDL颗粒富集了载脂蛋白C-III（apoC-III）、载脂蛋白E（apoE）和血管生成素样蛋白3（ANGPLT3），这可能增强了致动脉粥样硬化性。ApoC-III的富集会抑制LPL活性并降低胆固醇流出能力。来自男性CAD患者的HDL颗粒呈现促动脉粥样硬化特征，即参与脂质代谢的蛋白质（如apoC-I、apoC-II和脂肪酸结合蛋白FABP）减少，而参与急性期反应、免疫应答和血小板活化的蛋白质（如SAA2、补体C5和纤维蛋白原β链FGB）富集。在ACS患者中，载脂蛋白A-IV（apoA-IV）减少，同时促炎蛋白SAA和补体C3增加，尽管不同HDL亚类中apoA-IV的变化存在差异。在超重/肥胖的CAD患者中，多个HDL亚类中apoA-IV、apoE和apoD均一致减少，而apoM在特定的α-3颗粒中特异性减少。SAA作为急性期促炎蛋白，在CAD患者HDL颗粒中的变化不一致，可能受肥胖、合并症、用药及疾病状态等多种混杂因素影响。