糖尿病损害脑卒中后血管生成及血脑屏障完整性，伴随 Slit2/Robo-CRTC1 通路失调

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Diabetes Impairs Post-stroke Angiogenesis and BBB Integrity Accompanied by Dysregulated Slit2/Robo-CRTC1 Pathway

　　

摘要

糖尿病（DM）是一种主要合并症，会加剧缺血性脑损伤并阻碍中风后的功能恢复。鉴于血管生成和维持血脑屏障（BBB）完整性对神经修复至关重要，了解 DM 如何影响这些过程及其涉及的分子机制对于改善临床结果至关重要。为了研究这些效应，通过腹腔注射链脲佐菌素（60 mg/kg/天，持续 5 天）在六周龄小鼠中建立了 1 型糖尿病模型，并于两周后通过血糖检测确认成功。随后使用光血栓模型诱导局灶性缺血性中风。功能恢复通过神经功能评分、转棒测试和足误测试进行评估。中风后的新生血管化通过凝集素注射进行定量，而 BBB 完整性则通过 IgG 渗漏、周细胞覆盖率和紧密连接蛋白（ZO-1、封闭蛋白和 Claudin-5）的表达进行评估。此外，使用免疫荧光和蛋白质印迹法分析了中风后 1、7 和 14 天 Slit2/Robo/CRTC1 通路内的蛋白质表达。我们的结果表明，DM 显著损害了感觉运动功能恢复，并阻碍了梗死周边区域的修复性新生血管化。此外，DM 加剧了 BBB 破坏，证据包括 IgG 渗漏增加、封闭蛋白和 Claudin-5 表达减少以及周细胞覆盖率降低。在机制上，DM 导致 Robo1 减少和 Robo4 表达增加，而未改变 Slit2 水平。此外，在缺血事件后，DM 进一步抑制了共转录因子 CRTC1 的表达。我们的发现表明，DM 损害中风后的血管生成和 BBB 修复，伴随 Slit2/Robo/CRTC1 信号通路的失调。这些结果强调了在糖尿病人群中增强中风恢复的潜在治疗靶点。