整合转录组图谱绘制揭示伴海马硬化颞叶癫痫中的C1Q/AP样小胶质细胞状态重构

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Integrative Transcriptomic Mapping Reveals C1Q/AP-Like Microglial State Reconfiguration in Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampal Sclerosis

　　

摘要

难治性癫痫涉及致痫组织微环境的持续性重塑。在伴海马硬化的颞叶癫痫（TLE-HS）中，小胶质细胞是表现出均匀的炎症激活还是结构化的状态水平重构，目前尚不清楚。我们将来自 GSE190452 的单细胞 RNA 测序数据与独立的 bulk RNA 测序队列 GSE256068 进行了整合。将从单细胞数据集推导出的小胶质细胞状态特征投影到 bulk 组织中，并使用丰度调整模型和非重叠敏感性分析来区分与状态相关重塑和小胶质细胞占比的变化。探讨了 ST6GAL1 和 CX3CR1 与小胶质细胞状态程序之间的关联。在无镁条件培养基刺激下，使用 HMC3 人类小胶质样细胞进行探索性 CX3CL1–CX3CR1 通路水平测定。单细胞分析鉴定出 5,963 个小胶质细胞/髓系细胞和九个转录状态程序，存在显著个体间异质性，且无一致的全身炎症偏移。在 bulk 验证队列中，C1Q/抗原提呈样程序是 TLE-HS 中最可重复升高的小胶质细胞特征，并在调整小胶质细胞丰度后仍与疾病状态相关。丰度调整后炎症输出信号减弱，而易放大特征的可重复性有限。ST6GAL1 和 CX3CR1 优先追踪 C1Q/抗原提呈样程序。在 HMC3 细胞中，CX3CL1 处理伴随着较低的炎症介质释放和核因子-κB p65 核定位减少，而 CX3CR1 拮抗作用部分逆转了这些模式。人类致痫组织表现出结构化的小胶质细胞状态重构，而非均匀的免疫激活。C1Q/抗原提呈样程序代表一种可重复的病灶相关特征，而 ST6GAL1/CX3CR1 的发现仍属于探索性候选关联。