帕金森病中少突胶质细胞的转录组图谱凸显代谢脆弱性及神经元-胶质细胞串扰的改变

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Transcriptomic Landscape of Oligodendrocytes Highlights Metabolic Vulnerability and Altered Neuron-Glia Crosstalk in Parkinson’s Disease

　　**摘要**帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元丢失和胶质细胞功能失调。少突胶质细胞（OLs）通过髓鞘形成、代谢偶联和营养功能支持神经元功能。然而，它们在PD中的作用和区域脆弱性模式尚不明确。我们重新分析了来自29个个体（15例PD患者和14例对照）黑质致密部的公开单核RNA测序数据集，以及一个包含100个个体（75例PD患者和25例对照）的独立多区域数据集。在质量控制后，我们进行了聚类、差异表达、通路富集和细胞间通讯分析，重点关注OL特异性的转录组改变、亚群异质性和细胞死亡相关程序。进一步进行了跨数据集验证和细胞类型解析分析，以评估稳健性并解析区域异质性。在评估的细胞类型中，OLs具有最高的scDist点估计值。上调的OL基因显示出蛋白质稳态和应激相关通路的富集，而下调的基因则在突触和神经活性配体-受体信号通路中富集。一个ALDH1A1高表达的OL亚簇显示出代谢重编程和铁死亡激活。细胞间通讯分析揭示了神经元-OL相互作用的受损，其中神经元NRG1-ERBB4信号减弱。在独立数据集中，OLs在大脑不同区域中持续表现出显著的转录扰动。在各区域中，OLs显示出凋亡和坏死性凋亡相关通路的区域依赖性富集，而MAPK信号通路则持续富集。跨数据集分析表明，OLs是PD中显著改变且具有区域异质性的细胞群体，其转录模式与代谢脆弱性、铁死亡相关应激、MAPK信号改变以及NRG1-ERBB4神经元-OL通讯减弱一致。