Janus激酶抑制剂在类风湿关节炎患者中的有效性与安全性：一项多中心观察性“真实世界”GIRRCS（Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale）研究结果

《Clinical Rheumatology》：Effectiveness and safety of Janus Kinase inhibitors in patients with rheumatoid arthritis, results from a multicenter observational “real-life” GIRRCS (Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale) study

　　

摘要
目的：评估Janus激酶抑制剂（JAKis）在类风湿关节炎（RA）患者中的“真实世界”有效性与安全性，并分析心血管代谢合并症对这些结局的影响。
方法：在接受JAKis治疗的RA患者中，研究人员在GIRRCS（Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale）开展的为期12个月的多中心观察性研究内评估了疾病活动度评分、患者报告结局（PROs）及安全性。根据是否合并2型糖尿病（T2D）、心血管代谢多病共存（定义为高血压、T2D和/或血脂异常中同时存在两项或以上）以及年龄≥65岁对患者进行分组并比较。
结果：共纳入440例接受JAKis治疗的患者（女性82.9%；平均年龄61.0±11.0岁）；其中41.4%患有高血压，39.0%肥胖，28.4%血脂异常，14.3%合并T2D，3.2%有心血管事件史。在随访期间，所有疾病活动度指标和PROs均观察到统计学显著改善。这些改善似乎不受T2D、心血管代谢多病共存或年龄≥65岁的影响。随访期间，不良事件累积发生率为18.9%；大多为轻度和可逆性事件，未出现危及生命的事件。因不良事件导致停药的患者占评估患者的7.7%（34例因不良事件停药）。安全性结局似乎未受T2D、心血管代谢多病共存或年龄≥65岁的显著影响。
结论：在我们的RA患者“真实世界”多中心队列中，尽管随访时间相对较短且评估罕见事件临床相关差异的检验效能不足，JAKis仍显示出有效性且安全性特征可接受。因此，安全性特征应谨慎解读。T2D、心血管代谢多病共存及年龄≥65岁的存在似乎未对治疗应答或安全性产生不利影响。
关键要点
• JAK抑制剂在真实世界RA患者中能有效降低疾病活动度并改善患者报告结局。
• 2型糖尿病、心血管代谢多病共存及高龄似乎并未削弱JAK抑制剂在RA患者中的治疗有效性。
• JAK抑制剂的大多数不良事件为轻度、可逆，且很少导致治疗中断。
• 这些发现可能支持JAK抑制剂在临床实践中遇到的复杂真实世界RA人群中的应用。

论文解读：JAK抑制剂治疗类风湿关节炎的真实世界有效性、安全性与心血管代谢合并症影响

一、研究背景与目的
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的达标治疗策略已显著改善患者预后，但仍有部分患者对传统合成或生物制剂应答不足。Janus激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）通路在RA免疫病理中发挥关键作用，JAK抑制剂（JAKis）作为靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）已广泛用于临床。然而，随机对照试验（如ORAL Surveillance研究）提示JAKis可能增加心血管事件和恶性肿瘤风险，引发对其临床安全性的关注。长期扩展研究和注册数据并未完全证实上述风险信号，因此需要更多“真实世界”证据。此外，RA患者常合并胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2D）等心血管代谢疾病，可能影响治疗结局。本研究旨在评估JAKis在RA患者中的“真实世界”有效性和安全性，并探讨T2D、心血管代谢多病共存及年龄≥65岁对治疗应答和安全性的影响。

二、研究方法与关键技术
该研究为意大利GIRRCS（Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale）网络内9个三级风湿病中心参与的、基于病历回顾的多中心观察性队列研究，纳入2020至2022年间接受托法替布（TOF）、巴瑞替尼（BAR）、乌帕替尼（UPA）或非戈替尼（FIL）治疗的440例RA患者。主要疗效指标为12个月时DAS28-CRP的变化，采用年龄和性别校正的线性混合效应模型分析纵向数据；其他临床计量指标采用重复测量方差分析（ANOVA）并校正多重比较；亚组比较采用t检验和卡方检验。安全性指标包括不良事件（AE）累积发生率、每100人年发生率及停药原因。队列基线特征显示：女性占82.9%，平均年龄61.0±11.0岁，41.4%合并高血压，39.0%肥胖，28.4%血脂异常，14.3%T2D，3.2%有主要不良心血管事件（MACE）史。

三、主要结果
有效性方面：整体队列在12个月内DAS28-CRP显著下降（β=-1.48，p=0.011，95%CI -3.12至-0.89）；所有疾病活动度评分（SDAI）、患者总体评价（PGA）、医生总体评价（PhGA）、疼痛和疲劳视觉模拟评分（VAS）及关节计数均从治疗3个月起显著改善并持续至12个月（p<0.0001）。同时，糖皮质激素（GC）使用率从基线的60.4%降至12个月时的36.4%（p<0.0001）。亚组分析显示，伴或不伴T2D、伴或不伴心血管代谢多病共存以及年龄≥65岁与<65岁患者之间，随访期疾病活动度无统计学显著差异。
安全性方面：随访期间共记录83例AE，累积发生率18.9%，未发生危及生命事件、深静脉血栓、严重感染或死亡。AE导致停药率为7.7%。AE中特殊关注事件包括1例心肌梗死和1例平滑肌肉瘤；非严重感染27例（其中带状疱疹再激活11例，均未接种疫苗）；实验室异常最常见（38例，主要为贫血和转氨酶升高），多为轻度且停药后逆转。年龄≥65岁患者AE发生率略高（23.2% vs 16.6%，p=0.06），但差异未达统计学意义，且唯一MACE发生于此亚组。

四、讨论与结论
本研究表明JAKis在真实世界RA患者中快速降低疾病活动度并改善患者报告结局，与既往注册研究和真实世界证据一致。安全性方面，虽随访期较短且统计效能有限，未观察到ORAL Surveillance试验中的高风险信号，MACE和恶性肿瘤发生率较低，无静脉血栓和严重感染。T2D、心血管代谢多病共存及高龄未显著影响疗效或安全性，但鉴于罕见不良事件发生率极低，亚组差异的检验效能不足，结果需谨慎解读并视为假设生成性证据。研究局限性包括观察性设计、无对照组、12个月随访较短、患者来自三级转诊中心可能存在选择偏倚、不同JAKis合并分析及随访脱落等。结论为：在真实世界RA患者中，JAKis有效且安全性可接受，但需更大样本、更长随访及专门设计的研究来确证这些发现。该研究发表于《Clinical Rheumatology》，为临床实践中复杂RA人群应用JAKis提供了支持性证据。