与DEAF1相关的神经发育障碍中的基因型-表型结构：五名具有新发DEAF1变异的无关患者以及67例个体的最新研究整合

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Inheritance-dependent genotype–phenotype architecture in DEAF1-associated neurodevelopmental disorders: five unrelated patients with de novo DEAF1 variants and an updated synthesis of 67 individuals

　　

摘要

背景

DEAF1基因的致病性变异会导致与DEAF1相关的神经发育障碍（DAND），这些障碍表现为常染色体显性（通常是新生突变）或常染色体隐性（双等位基因）遗传方式。我们研究了五名携带新生DEAF1突变的无关儿童，旨在描述其癫痫表型，并结合发育背景进一步明确遗传特异性的基因型-表型关系。

方法

对五名无关儿童进行了基于三联体样本的全外显子测序，并通过Sanger测序进行了验证。对错义突变进行了结构建模及计算机模拟稳定性/理化特性评估。DEAF1的表达情况通过GTEx、人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）、BrainSpan、哺乳动物器官转录组（Evo-devo mammalian organ transcriptomes）和单细胞脑类器官数据集进行了分析。同时进行了系统的文献回顾（截至2026年3月），筛选出适合进行UpSet分析和系统级堆叠总结的病例。

结果

五名无关儿童携带杂合的新生DEAF1错义突变；其中四个突变位于SAND结构域（p.Leu203Pro、p.Gly212Ser、p.Ile228Met、p.Leu272Ser），一个突变位于N端（p.Ala29Pro）。p.Ala29Pro和p.Ile228Met未在ClinVar、HGMD Professional数据库或相关文献中记录。所有五名患者均存在智力障碍/发育迟缓，表现为明显的语言表达障碍和运动迟缓/肌张力低下。所有患者均患有癫痫，发病年龄从7个月到2岁8个月不等，以局灶性意识障碍性发作（FIC）为主。5名患者中有4名存在脑电图异常，在最后一次随访时，所有患者都在抗癫痫药物控制下无发作。结构建模显示突变对基因表达有显著影响，尤其是SAND结构域内的突变，但这些发现仍属于计算预测结果。表达分析表明，在人脑类器官中DEAF1在脑组织中的表达受到发育调控。文献回顾共确定了15项研究中的62例患者；结合我们的研究队列，共分析了67例患者（新生突变52例，双等位基因突变15例）。新生突变主要聚集在SAND结构域内或其附近，而双等位基因突变分布更为广泛。UpSet分析和堆叠条形图分析显示，尽管存在共同的神经发育基础，但两种突变类型的共病模式有所不同：在新生病例中，自闭症/癫痫是主要共病特征，而在双等位基因病例中，小头症/磁共振成像（MRI）异常更为显著。

结论

本研究进一步明确了DAND的新生临床和等位基因谱系，并结合发育和细胞生物学背景，详细阐述了遗传特异性的基因型-表型关系。