《Renal Replacement Therapy》：Association between serum soluble (pro)renin receptor level and lower limb amputation in hemodialysis patients
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背景：(pro)肾素受体[(P)RR]是一种多功能蛋白，其经蛋白水解切割产生的可溶形式[s(P)RR]被提议作为反映组织肾素-血管紧张素系统(RAS)活性的生物标志物。维持性血液透析(HD)患者因加速动脉粥样硬化而承受高心血管疾病负担。血清s(P)RR水平与传
背景：(pro)肾素受体[(P)RR]是一种多功能蛋白，其经蛋白水解切割产生的可溶形式[s(P)RR]被提议作为反映组织肾素-血管紧张素系统(RAS)活性的生物标志物。维持性血液透析(HD)患者因加速动脉粥样硬化而承受高心血管疾病负担。血清s(P)RR水平与传统危险因素无关地与动脉粥样硬化进展相关，提示其可能作为该人群新型心血管标志物。研究人员探讨了s(P)RR与HD患者下肢截肢的关联。方法：在11例患者中于截肢前后测定血清s(P)RR水平；对截肢组织行(P)RR免疫染色评估局部表达；比较27例有下肢截肢史HD患者（截肢组）与250例无截肢史HD患者（对照组）的血清s(P)RR水平。结果：截肢HD患者虽观察到s(P)RR升高，但截肢组织未见明显(P)RR表达，且截肢前后血清s(P)RR无显著变化。此外，在调整除C反应蛋白(CRP)外的动脉粥样硬化进展因素后，血清s(P)RR与肢体截肢的关联仍显著，但调整CRP后消失。结论：这些发现提示慢性炎症在下肢截肢与血清s(P)RR升高关系中起作用。
研究背景与立项依据
维持性血液透析(HD)患者心血管疾病(CVD)负担沉重，主要由加速动脉粥样硬化驱动。(pro)肾素受体[(P)RR]是肾素-血管紧张素系统(RAS)的多功能组分，其膜结合形式经furin、位点-1蛋白酶(S1P)、ADAM19等切割释放可溶性形式s(P)RR入血，被视为反映组织RAS活性的潜在生物标志物。研究人员既往在HD人群中证实血清s(P)RR升高与动脉硬化、脑钠肽(BNP)升高及心血管死亡独立相关，但s(P)RR是否与下肢截肢相关、截肢局部组织是否表达(P)RR均未知。鉴于下肢截肢是HD患者严重动脉粥样硬化终点事件，探明s(P)RR在该情境下的意义具有临床价值。该文发表于《Renal Replacement Therapy》。
主要技术方法与样本队列
研究为观察性设计，样本来自日本大阪府森口启仁会医院2019年3月至2021年12月住院行下肢截肢的HD患者。截肢组27例，其中11例于围手术期多次采血测s(P)RR，2例截肢动脉组织行(P)RR免疫组化；对照组250例来自研究人员既往258例HD横断面队列中剔除8例有截肢史者。血清s(P)RR用夹心ELISA测定；组织切片行HE、Masson三色及(P)RR兔多克隆抗体（识别胞外表位，不能区分膜型与可溶型）免疫组化；超声测颈动脉内中膜厚度(IMT)，超声心动测左室射血分数(LVEF)等，CT测内脏脂肪；统计用Wilcoxon、Mann-Whitney U、Fisher精确检验及多变量回归，显著性阈P<0.05。
研究结果
Study 1 截肢前后s(P)RR与组织表达
11例重复采血显示，截肢前日s(P)RR为39.5±8.8 ng/ml，术后1日39.6±10.3 ng/ml，1至4周37.3–39.2 ng/ml，各时点无显著差异。2例截肢下肢动脉HE与Masson三色见中膜纤维化及腔内血栓，但(P)RR免疫组化未见可检测免疫活性（阳性对照为基底节神经元棕染，阴性对照无着色）。结论：循环s(P)RR非源自坏死/缺血下肢组织，截肢本身不改变血清水平。
Study 2 组间比较与回归分析
27例截肢组 vs 250例对照组：截肢组糖尿病比例高，C反应蛋白(CRP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、BNP、hANP、心胸比(CTR)、颈动脉最大IMT更高；血红蛋白(Hb)、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐、甲状旁腺激素(iPTH)、LVEF、左室质量指数(LVMI)更低；RAS抑制剂(RAS-Is)与钙通道阻滞剂(CCBs)使用率更低，他汀率更高。全队列277例单变量相关：s(P)RR与截肢存在、CTR、甘油三酯、无机磷、iPTH、CRP、HbA1c正相关，与RAS-Is/CCBs用药负相关。多变量回归模型1（含CRP等动脉硬化因素）中s(P)RR与截肢无独立关联；模型2（剔除CRP）中s(P)RR显著正相关截肢(β=0.132, P=0.033)；调整CRP后关联消失。术后4周截肢组CRP仍高于对照组基线。
讨论浓缩
研究人员讨论指出，循环s(P)RR升高可能源于多器官膜型(P)RR表达增加、切割加工增强或HD清除减少。本研究中截肢组织无(P)RR免疫活性且围术期血s(P)RR不变，说明下肢局部非主要来源，更支持全身系统性过程。ATP6AP2转录的膜型(P)RR经S1P/ADAM19/furin切割释s(P)RR；慢性炎症可能通过上调膜型表达或增强蛋白酶活性抬升血s(P)RR，但本研究未直接测转录与蛋白酶。调整CRP后s(P)RR-截肢关联消失，CRP由IL-6诱导于肝细胞，属全身慢性炎症标志而非因果介质，故该衰减提示慢性炎症状态是s(P)RR升高与截肢的共同上游背景，而非CRP直接中介。研究局限含样本小、免疫组化仅2例、HD本身可能影响s(P)RR浓度、观察性设计不能定因果。
结论翻译
尽管HD截肢患者血清s(P)RR升高，截肢组织未见明显(P)RR表达，且截肢前后血清s(P)RR无显著变化。此外，血清s(P)RR与下肢截肢的关联在调整常规动脉粥样硬化危险因素后仍需关注，但调整CRP后减弱。这些发现提示血清s(P)RR可作为反映HD患者与下肢截肢相关的全身慢性炎症及动脉粥样硬化负荷的生物标志物，而非直接来源于截肢组织。需进一步研究阐明循环s(P)RR调控机制及其临床意义。
