元回归模型选择与试验层面替代性的解释

《BMC Medical Research Methodology》：Meta-regression model choice and the interpretation of trial-level surrogacy

　　

摘要

背景

使用替代终点可提高临床试验的可行性。试验层面分析的结果是影响关于采用替代终点的监管政策的关键因素。试验层面分析旨在量化公认临床终点上的治疗效果与替代终点上的治疗效果之间关联的强度。不幸的是，用于这些分析的荟萃回归模型缺乏标准化，这一点有充分记录。常见模型在如何处理估计误差方面存在差异，导致不同方法间的替代性估计量发生变化。这导致了关于替代终点质量的困惑。此外，最常用的建模方法可能导致对替代终点质量的悲观推断。

方法

我们概述了评估试验层面替代性的常见荟萃回归模型及其相应的估计量，重点关注每种建模方法如何处理抽样误差。可区分出两大类模型。第一类模型基于未加权（最小二乘法）或加权线性回归（权重与试验样本量成正比的加权最小二乘法），量化观察到的、估计的治疗效果之间的关联。第二类由分层荟萃回归模型组成，它们量化潜在的真实治疗效果之间的关联。在我们的推断中，我们以试验层面的决定系数（R²）为目标。我们使用对 66 项既往进行的慢性肾脏病临床试验的患者层面荟萃分析以及小规模统计模拟，来描述建模方法间结果的差异。

结果

在我们的分析中，使用简单和加权线性回归产生的 R² 估计值低于分层模型产生的估计值。在模拟分析中，当估计量被定义为代表临床终点和替代终点上真实治疗效果之间试验层面关联的 R² 时，使用简单和加权线性回归会导致 R² 向下偏差。

结论

根据推断目标的不同，评估替代终点的常用方法可能会产生对替代终点质量过于悲观的结论。这是因为这些方法在分析中部分或完全忽略了估计误差。分层模型可用于克服此类局限性。