《Journal of Cardiothoracic Surgery》：SNAI2/SLUG: a key regulator of endothelial-to-mesenchymal transition and vascular remodeling in cardiovascular diseases
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Snail家族转录抑制因子2（SNAI2），也称为SLUG，是上皮-间质转化（EMT）的经典驱动因子。尽管其在肿瘤发生中的作用已被充分证实，新出现的证据强调其在心血管疾病（CVDs）中的关键参与。本综述系统总结了SNAI2在心血管系统中的多方面功能，重点阐述其
Snail家族转录抑制因子2（SNAI2），也称为SLUG，是上皮-间质转化（EMT）的经典驱动因子。尽管其在肿瘤发生中的作用已被充分证实，新出现的证据强调其在心血管疾病（CVDs）中的关键参与。本综述系统总结了SNAI2在心血管系统中的多方面功能，重点阐述其在介导内皮-间质转化（EndMT）和血管平滑肌细胞（VSMC）表型重编程中的作用。我们详细介绍了SNAI2在一系列病理状态中的参与，包括动脉粥样硬化、主动脉瘤、心脏瓣膜病、心肌纤维化和肺动脉高压。通过作为TGF-β、Notch和Wnt等信号网络中的关键节点，SNAI2在病理应激下调控细胞命运和细胞外基质重塑。最后，研究人员讨论了SNAI2作为诊断生物标志物和新颖治疗靶点的潜力，为CVDs的临床管理提供前瞻性见解。
SNAI2在心脏发育中的作用
SNAI2转录本在胎盘和成人心脏、胰腺、肝脏、肾脏及骨骼肌中大小为2.2 kb。研究表明，SNAI2通过诱导EMT或EndMT，调控心血管、骨骼、乳腺、神经系统、表皮和间充质组织中成体干细胞和祖细胞的功能与分化。EMT是心脏发育所必需的，该过程发生于心内膜，导致心脏瓣膜祖细胞的形成。在胚胎心脏发育早期，心内膜层与心肌层之间由称为心胶质的细胞外基质分隔。在胚胎心脏发育过程中，心内膜垫中的EndMT和心外膜中的EMT对于形成心脏瓣膜和心外膜来源细胞谱系不可或缺。心外膜中基因的消融会破坏心肌组织生长、冠状动脉发育和心脏间质细胞的形成。SNAI2已被确定为协调这些发育程序的关键转录调控因子。具体而言，SNAI2在房室管（AV canal）的内皮细胞以及心内膜垫内的间充质细胞中表达。用反义SNAI2寡脱氧核苷酸处理鸡AV管外植体可抑制内皮细胞分离，表明SNAI2可能在EMT早期阶段发挥作用。SNAI2缺陷小鼠虽可存活，但生长迟缓并表现出色素沉着和造血功能缺陷。SNAI2-/- AV管外植体在E9.5时迁移和侵袭能力显著降低，但在E10.5时可通过SNAIL表达增加得以恢复，说明SNAIL和SNAI2在EMT过程中发挥作用的时间窗口不完全重叠。此外，SNAI2对于心外膜来源的心脏成纤维细胞、冠状动脉血管平滑肌细胞（cVSMCs）和外周细胞的生成是必需的。p53-SNAI2通路在E12.5的激活会抑制心外膜EMT和侵袭，最终损害心外膜来源的心脏成纤维细胞、cVSMCs和周细胞的形成，从而损害冠状动脉发育和心室形态发生。此外，SNAI2对于成人心外膜EMT这一胎儿遗传程序的维持至关重要，该程序支持心肌梗死（MI）后的新生血管形成和心脏修复。
SNAI2的上游信号网络
SNAI2作为关键信号节点，整合多种上游通路以协调EndMT和VSMC重编程。在心血管背景下，经典的转化生长因子-β（TGF-β）通路是SNAI2最显著的诱导因子。TGF-β信号激活YAP1/SMAD2/3/4轴，直接转录SNAI2以启动细胞表型转变。同时，NOTCH信号通路通过SNAI2关键调控EndMT和内皮细胞存活。值得注意的是，这些通路并非独立运作；NOTCH可独立激活SNAI2，并通过Sox9等介质与TGF-β介导的EndMT进程协同作用。此外，Wnt信号激活也被证明可上调SNAI2，驱动心肌分化和EMT样过程。重要的是，SNAI2通过调控细胞外基质（ECM）重塑形成正反馈环路，进而改变血管壁的机械应力和生化微环境，从而维持这些上游促纤维化通路的持续激活。在心血管病理发生中，区分SNAI2与其密切相关家族成员SNAI1的作用至关重要。尽管SNAI1和SNAI2在结构上相似且在肿瘤相关EMT中具有经典功能，但它们在CVDs中的时空表达模式和调控特异性存在显著差异。例如，在心肌纤维化背景下，BRG1与SP1协同特异性激活SNAI2启动子，而不诱导SNAI1或ZEB。同样，在肺动脉高压（PAH）模型中，BMPR2缺失联合HMGA1上调仅诱导SNAI2而非SNAI1，以驱动独特的EndMT过程。此外，在疾病进展过程中二者的时间动态显著不同。在野百合碱诱导的PAH中，NOTCH介导的SNAI2上调发生较晚，但持续时间显著长于SNAI1的短暂峰值。这表明SNAI1可能参与血管损伤的急性初始反应，而SNAI2则作为持续、慢性病理性血管重塑的主要驱动因子。
SNAI2在心血管疾病中的作用
CVD仍是全球发病率和死亡率的主要原因，年死亡人数持续上升。现有文献证实SNAI2在心血管功能障碍中调控多种心血管细胞在生理和病理状态之间的命运。
动脉粥样硬化性心血管疾病
ASCVD以系统性血管壁炎症为特征，仍是全球死亡的主要原因，包括缺血性心脏病和缺血性卒中。血管慢性炎症和由EndMT引起的内皮屏障功能障碍促进了动脉粥样硬化（AS）的发生发展，在AS患者和动物模型中广泛观察到，同时检测到SNAI2这一重要EndMT激活转录因子的表达上调。在AS中，血管壁产生的TGFβ暴露诱导内皮细胞（EC）表达SNAI2并发生EndMT，最终产生促炎效应并增加血管通透性。MAPK通路诱导的EndMT是SNAI2依赖性的，可减少细胞间黏附、促进内皮细胞迁移并破坏屏障。VSMCs是斑块的重要组成部分，在AS各阶段均参与表型转化过程，SNAI2已被证明在呈现合成表型的人颈动脉粥样硬化病变的VSMCs中表达。VSMCs中TFPI-1的特异性敲低可通过AMOT/YAP信号通路上调SNAI2表达，促进向合成表型转化，增强VSMCs的增殖和迁移。RGMa通过MEK1/2信号通路增强SNAI2作用，促进VSMCs向巨噬细胞样表型转化，从而促进动脉粥样硬化进展和损伤后内膜重塑。血管钙化和机械应力通过SNAI2通路对血管功能和动脉粥样硬化产生明确影响。SNAI2在易患AS的低剪切应力部位优先表达，通过诱导EC中的EndMT和增强血管通透性促进早期动脉粥样硬化发生。此外，SNAI2可促进缺乏初级纤毛的EC发生BMP依赖性成骨分化，最终导致血管钙化。在ASCVD的危险因素中，吸烟、高血压、早发ASCVD家族史、原发性严重高胆固醇血症和糖尿病均与SNAI2相关。尼古丁处理可诱导EC发生EndMT，导致细胞骨架重组和屏障功能障碍。氧化型LDL在动脉壁中的积累可通过上调SNAI2表达诱导VSMCs转分化并增加斑块脆性。在治疗方面，SNAI2在人体静脉移植物病理重塑和新内膜形成中发挥重要作用，阻断TGFβ/Smad2/3-SNAI2信号通路可预防静脉移植物再狭窄。
主动脉瘤
AA是仅次于动脉粥样硬化的第二大常见主动脉疾病，也是全球第九大死亡原因。其发病机制目前认为包括内皮功能障碍、ECM丢失、中膜变性和低度主动脉壁炎症，其中中膜VSMCs丢失和表型转化是AA的基本特征。SNAI2可能是EndMT与AA中观察到的内皮功能障碍之间的关键联系。利用CDH5-Cre谱系示踪小鼠经血管外周弹性蛋白酶处理构建的主动脉瘤小鼠模型，研究表明SNAI2上调通过诱导EndMT加剧主动脉扩张。马凡综合征小鼠的VSMCs也表现出SNAI2显著升高，提示间充质样表型转化，导致力生成能力受损和主动脉扩张。
心脏瓣膜病
心脏瓣膜病是全球范围内重要的心血管疾病负担。SNAI2在瓣膜发育和瓣膜病理性重塑中发挥重要作用。在瓣膜内皮细胞中，TGF-β信号通过诱导SNAI2表达促进EndMT，导致瓣膜间质细胞活化、细胞外基质重塑和瓣膜钙化。氯华法林诱导的猪主动脉瓣间质细胞钙化与p53介导的SNAI2基因转录激活有关。二叶式和三叶式主动脉瓣钙化细胞中Notch信号通路存在差异，提示SNAI2可能参与不同瓣膜类型的病理过程。此外，瓣膜内皮细胞与间质细胞之间的相互作用可减少EndMT和肌成纤维细胞活化，维持瓣膜稳态。
心肌纤维化
心肌纤维化（MF）以心肌间质中细胞外基质蛋白过度沉积为特征，是多种心脏疾病的共同病理过程。EndMT是心肌纤维化中心肌成纤维细胞的重要来源之一。SNAI2作为EndMT的关键转录因子，在心肌纤维化中发挥核心作用。血管紧张素II（Ang II）诱导的EndMT中，染色质重塑蛋白BRG1与SP1协同特异性激活SNAI2启动子，而不诱导SNAI1或ZEB。多种信号通路通过SNAI2调控心肌纤维化，包括TGF-β/Smad、AKT/mTOR、BRD4等。抑制这些通路可减轻EndMT和心脏纤维化。此外，内皮细胞NADPH氧化酶-2通过促炎效应和EndMT促进间质性心脏纤维化和舒张功能障碍。microRNA如miR-214-3p/c-Ski轴可调控人冠状动脉内皮细胞的EndMT过程。
肺动脉高压
肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管重塑为特征的进行性疾病，导致肺血管阻力增加和右心衰竭。SNAI2在PAH的肺血管重塑中发挥关键作用。在PAH中，BMPR2表达减少通过HMGA1及其靶标SNAI2促进EndMT。野百合碱诱导的PAH中，NOTCH介导的SNAI2上调发生较晚但持续时间更长，与SNAI1的短暂峰值形成对比。SNAI2在血管重塑中表达增加，并诱导平滑肌细胞增殖表型。缺氧条件下，内皮HIF-2α通过EndMT促进严重PAH的发生。此外，单核细胞释放的HERV-K dUTPase通过TLR4和MCAM导致内皮间质转化。骨形态发生蛋白-7（BMP-7）可抑制缺氧条件下肺动脉内皮细胞的EndMT。SNAI2/PIP轴在继发于肺纤维化的肺动脉高压中发挥重要作用，赖氨酰氧化酶（LOX）可转录调控SNAI2表达。
