《Pilot and Feasibility Studies》：FASTINA – protocol for a randomised feasibility trial of time-restricted eating to improve response to multiple myeloma therapy
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，患者会经历复发且缓解持续时间逐渐缩短。临床前研究提示，限时饮食（time-restricted eating, TRE）相关的代谢改变可能通过利用癌细胞对营养剥夺的脆弱性来
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，患者会经历复发且缓解持续时间逐渐缩短。临床前研究提示，限时饮食（time-restricted eating, TRE）相关的代谢改变可能通过利用癌细胞对营养剥夺的脆弱性来增强化疗敏感性。实体瘤中的临床数据仍然有限且异质性较大，主要支持可行性及可能的毒性降低，而非确切的疗效。尽管已在乳腺癌患者中探索了疗效，但在包括MM在内的血液肿瘤患者中仍缺乏数据。因此，FASTINA（Fasting in Staging of MM – Intervention for Nutritional Adherence）将主要评估将TRE纳入标准MM治疗的可行性和安全性，并探索初步疗效。FASTINA是一项单中心、开放标签、平行组随机对照可行性试验（DRKS00034370）。54例成人MM患者将按1:1随机分配至16:8 TRE联合营养咨询组或单独营养咨询组，在全身治疗期间干预12周。主要终点为饮食依从性（依从率≥80%）以及治疗结束时完全缓解伴微小残留病（measurable residual disease, MRD）阴性。次要终点包括缓解率、营养状态、身体成分变化、≥3级不良事件（adverse events, AEs）频率、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、探索性总生存期（overall survival, OS）、生活质量（quality of life, QoL）和疲劳。FASTINA将评估TRE在特定MM患者中是否可行且安全，以及是否存在改善治疗应答的假设生成信号，为后续II期试验的设计提供依据。
试验注册：德国临床试验注册库（Deutsches Register Klinischer Studien, DRKS），DRKS00034370。注册于2024年6月21日，https://drks.de/search/de/trial/DRKS00034370。
**FASTINA试验方案解读：限时饮食在多发性骨髓瘤治疗中的可行性探索**
**一、研究背景与问题**
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，病程呈复发-缓解模式，并最终产生治疗耐药。尽管治疗手段不断进步，MM仍无法治愈。标准治疗包括糖皮质激素、免疫调节药物（immunomodulatory drugs, IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors, PIs）、单克隆抗体（monoclonal antibodies, mABs）、自体干细胞移植（autologous stem cell transplant, ASCT）及CAR-T细胞疗法。长期预后不佳，尤其首次复发后，亟需支持性策略以改善结局。
营养和代谢状态会影响癌症治疗反应及肿瘤生物学。某些膳食成分可能干扰抗MM药物活性，而热量限制带来的代谢状态改变也可能调节药物吸收和治疗反应。限时饮食（time-restricted eating, TRE）作为一种间歇性禁食方式，不刻意限制热量，但通过每日固定进食窗口诱发代谢转换。临床前研究提示，营养剥夺可降低胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号，降低血糖和生长因子水平，升高酮体，并激活自噬。这一“差异应激抵抗”概念认为，禁食可能保护正常组织免受化疗毒性，同时使肿瘤细胞对治疗更敏感。此外，禁食还可能增强细胞毒性T细胞活性，减少免疫抑制性调节性T细胞。然而，临床证据主要来自实体瘤的短期禁食或模拟禁食饮食研究，缺乏在MM等血液肿瘤中每日长期TRE的证据。MM患者常接受长期治疗及高剂量类固醇，后者可能影响血糖和IGF-1水平，干扰禁食相关代谢效应。因此，需要前瞻性评估在MM治疗期间实施TRE的可行性、安全性和潜在疗效。
**二、研究设计与目的**
FASTINA（Fasting in Staging of MM – Intervention for Nutritional Adherence）是一项单中心、开放标签、平行组随机对照可行性试验，已在德国临床试验注册库注册（DRKS00034370）。计划纳入54例成人MM患者，按1:1随机分配至实验组（A组）和对照组（B组）。A组接受16:8 TRE（每日16小时禁食、8小时进食窗口）联合标准营养咨询，B组仅接受标准营养咨询，干预持续12周。所有患者继续接受指南推荐的标准抗MM治疗。主要终点为饮食依从性（A组中≥80%天数完成16小时禁食的患者比例）以及治疗结束时完全缓解（complete response, CR）伴微小残留病（measurable residual disease, MRD）阴性率。次要终点包括缓解深度、营养状态、身体成分变化、≥3级不良事件（adverse events, AEs）频率、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、探索性总生存期（overall survival, OS）、生活质量（quality of life, QoL）和疲劳。试验旨在回答TRE在特定MM患者中是否可行、安全，以及是否出现改善治疗应答的假设生成信号。
**三、关键技术与方法**
研究人员采用的主要技术方法包括：①16:8时间限制性进食作为干预手段，结合标准营养咨询以保证能量和蛋白质摄入；②通过食物日记记录进食时间与方案偏离；③依从性三角验证：综合结构化访谈、体重、体重指数（body mass index, BMI）、营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002, NRS-2002）、生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA）衍生相位角以及代谢生物标志物（血糖、酮体、胰岛素、IGF-1）；④MRD检测采用骨髓穿刺样本，通过荧光激活细胞分选（fluorescence-activated cell sorting, FACS）或二代测序（next-generation sequencing, NGS），敏感性达10
-5；⑤患者报告结局采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）和慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-fatigue）；⑥探索性生物学分析包括骨髓和血液标本的克隆演化、免疫细胞谱、代谢激素、代谢组学、蛋白质组学及肠道宏基因组测序；⑦统计方法遵循意向性治疗（intention-to-treat, ITT）原则，主要有效性终点采用Clopper-Pearson法计算95%置信区间，组间比较使用卡方或Fisher精确检验，并采用逻辑回归调整分层因素。
**四、研究结果**
由于本文为试验方案，尚无实际结果数据，但预设了明确的可行性进展标准：招募率达到计划样本的80%以上、保留率≥85%、干预依从率≥75%、关键数据完整度≥90%、无意外干预相关安全性问题、研究程序总体可接受。
**主要结局指标**
（1）依从性率：A组在12周干预期间≥80%天数完成16:8禁食的患者比例，以95%置信区间报告。
（2）治疗应答：治疗结束时CR和/或MRD阴性的合并率，通过组间比较作为探索性疗效信号。
**次要结局指标**
（1）缓解深度：记录其他国际骨髓瘤工作组（IMWG）缓解类别，包括非常好的部分缓解（very good partial response, VGPR）、部分缓解（partial response, PR）、稳定疾病（stable disease, SD）及严格完全缓解（stringent CR, sCR）。
（2）生存结局：记录无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），采用描述性分析。
（3）营养状态与膳食充分性：追踪体重、BMI、腰围、NRS-2002评分、BIA相位角，并检测白蛋白及代谢标志物。
（4）安全性与耐受性：比较两组不良事件和严重不良事件（serious adverse events, SAEs）发生率，重点关注≥3级事件（按CTCAE标准）。
（5）生活质量：采用EORTC QLQ-C30评估。
（6）疲劳：采用FACIT-疲劳量表评估。
（7）探索性生物学终点：分析骨髓和血液标本中的克隆演化、免疫细胞谱、代谢激素，以及血清/血浆代谢组学和蛋白质组学；通过宏基因组测序监测肠道微生物组变化。
**五、讨论与结论**
讨论部分指出，FASTINA是首个在MM患者积极治疗期间评估16:8 TRE的随机可行性研究。核心问题是患者能否在治疗毒性、类固醇相关代谢改变和营养挑战下维持每日进食窗口干预，同时不损害热量和蛋白质摄入。既往实体瘤短期禁食研究显示一定可行性，但证据异质性高，依从性可能随时间下降。因此，试验将依从性、脱落率、筛选失败原因和非依从原因作为核心可行性结局，而非假定广泛适用性。
安全措施包括严格的排除标准、营养咨询、独立数据监测委员会（data monitoring committee, DMC）监督以及预设的暂停/终止阈值。高剂量地塞米松可能诱导食欲亢进、高血糖和昼夜节律代谢紊乱，从而掩盖或对抗禁食相关代谢变化，因此研究人员将记录类固醇暴露和生物标志物采样时间，并在探索性分析中考虑其影响。
局限性方面：单中心设计、预期招募速度较慢、样本量较小及治疗异质性可能稀释可观察效应，无法得出确切的疗效结论。开放标签设计可能引入偏倚；食物日记易受报告偏倚影响，故需结合客观指标。干预时间仅3个月，可能不足以影响长期结局，但可捕获初始应答。此外，受试人群经过筛选，排除了虚弱、营养不良或恶病质患者，结果外推性有限。
结论：FASTINA代表了将代谢疗法调节转化为血液肿瘤治疗的一个初步、以安全为重点的步骤。成功的结果——高依从性、保持营养状态、无额外毒性以及产生假设的疗效信号——将支持进行确定性试验。只有更大规模、充分把握度的研究才能确定TRE是否应成为多发性骨髓瘤支持治疗的一部分。所获得的知识将有助于肿瘤代谢学领域，并可能为未来的MM管理提供信息。
