《Current Pain and Headache Reports》：Neuromodulation for Pain and Fatigue in Hereditary and Acquired Neuromuscular Conditions: A Narrative Review
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神经肌肉（NM）疾病中疼痛和疲劳非常普遍，包括运动神经元、周围神经、神经肌肉接头和肌病病理。其多因素疼痛机制如神经病理性、伤害性和混合性通常对常规药物和康复策略具有抵抗性。长期使用阿片类药物具有显著不良反应。鉴于这些限制，神经调控提供了一种非药物方法来处理神经
神经肌肉（NM）疾病中疼痛和疲劳非常普遍，包括运动神经元、周围神经、神经肌肉接头和肌病病理。其多因素疼痛机制如神经病理性、伤害性和混合性通常对常规药物和康复策略具有抵抗性。长期使用阿片类药物具有显著不良反应。鉴于这些限制，神经调控提供了一种非药物方法来处理神经肌肉疾病中的疼痛和功能障碍。目的：本叙述性综述综合了神经调控在NM疾病中的现有证据和生物学原理，总结了先前和正在进行的研究，并概述了临床应用未来方向。方法：在PubMed和ClinicalTrials.gov上进行了截至2025年10月的针对性文献检索，寻找使用侵入性或非侵入性神经调控的人体研究。检索了经颅直流电刺激（tDCS）、重复经颅磁刺激（rTMS）、脊髓电刺激（SCS）、背根神经节（DRG）刺激、周围神经刺激（PNS）、迷走神经刺激（VNS）和三叉神经刺激（TNS）用于神经肌肉疾病的研究。合格研究涉及报告疼痛、疲劳或功能结局的NM疾病患者。按疾病类别和刺激方式定性综合数据，并总结了正在进行的临床试验。结果：现有文献支持神经调控在选定神经肌肉疼痛表型中具有生物学上合理且临床上有希望的作用，特别是神经病理性机制占主导的情况下。然而，证据基础仍然零散，疾病特异性试验有限，患者人群、刺激参数和报告终点存在大量异质性。这些局限性目前妨碍了对疗效或常规临床适用性得出明确结论。结论：神经调控为神经肌肉疾病患者提供了一种替代性非药物选择，有助于缓解疼痛和疲劳。通过靶向适应不良的兴奋性、中枢敏化和神经免疫通路，它有望补充疾病修饰和康复策略。然而，证据仍是初步的；需要标准化多中心试验、生物标志物指导的分层和整合方法来明确疗效并优化临床转化。
引言与神经肌肉疾病疼痛管理的标准治疗
神经肌肉（NM）疾病不仅表现为肌无力和肌萎缩，还常伴有慢性疼痛，严重影响生活质量。疼痛机制多为多因素性，可源于神经损伤相关的神经病理性机制，或由肌无力、姿势异常和关节负荷增加导致的伤害性机制。慢性疼痛可干扰日常活动、影响睡眠，并诱发焦虑抑郁等心理问题。当前标准治疗仍以药物为主，包括非甾体抗炎药、三环类抗抑郁药、加巴喷丁和普瑞巴林等抗惊厥药，以及难治病例中的阿片类药物。然而，患者常合并呼吸和心脏并发症，药物不良反应风险更高，长期使用还可能导致耐受、依赖和多重用药。物理治疗、心理干预和补充疗法有一定辅助作用，但常不足以控制持续疼痛，尤其是在神经病理性与伤害性机制并存时。因此，神经调控作为一种非药物策略受到越来越多的关注。
神经调控：机制基础与支持证据
神经调控通过改变异常神经活动和恢复疼痛处理网络的内稳态来发挥作用。侵入性和非侵入性方式均可调节靶向回路的兴奋性、连接性和信号传递，从而减少适应不良的疼痛传递。神经可塑性是其功能汇聚的关键，涉及突触可塑性、离子通道改变、神经递质释放和网络重塑。神经调控已在多种神经病理性疼痛中显示出疗效，如纤维肌痛、多发性硬化相关疼痛、卒中后疼痛和糖尿病性神经病变，为神经肌肉疾病的应用提供了生物学合理性。遗传性神经病变、肌营养不良和肌萎缩侧索硬化等疾病涉及周围神经结构功能改变、中枢敏化和适应不良性神经可塑性，这些机制与神经调控治疗有效的疾病具有重叠。
经颅直流电刺激(tDCS)
机制
经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性技术，通过头皮电极施加低强度恒定电流调节皮层兴奋性。阳极刺激通常增强神经元兴奋性，阴极刺激则降低之，其作用主要通过亚阈值调节静息膜电位而非直接产生动作电位。在突触层面，tDCS影响谷氨酸和GABA能传递，并可诱导长时程增强和长时程抑制样可塑性。在疼痛调节中，作用于初级运动皮层或背外侧前额叶皮层的tDCS被认为能激活下行抑制通路、改变丘脑皮层连接并减轻中枢敏化。
病例研究与人体证据
运动神经元病
在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，多项研究评估了tDCS的安全性和可行性，但主要关注运动功能而非疼痛终点。一项随机双盲假刺激对照试验显示，皮质脊髓tDCS可改善整体肌力、照护者负担和生活质量，但疼痛和疲劳未作为主要结局或未显示一致改善。目前尚无直接证据表明tDCS对ALS有镇痛效果。在脊髓性肌萎缩症（SMA）中，尚无已发表的tDCS临床研究，但神经影像学提示皮层运动网络重组，为未来探索提供了理论依据。
周围神经病
虽然没有已发表研究在腓骨肌萎缩症（CMT）中应用tDCS，但在疼痛性糖尿病神经病变中，多项随机对照试验证明初级运动皮层阳极tDCS可使神经病理性疼痛强度降低约30%至40%，且效果持续数周，为遗传性神经病的潜在应用提供了间接支持。
遗传性肌病
在面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良1型和2型、晚发庞贝病等肌病为主的疾病中，尚无已发表的tDCS干预研究。疼痛主要源于伤害性或机械性因素，这或许是中枢神经调控探索有限的原因之一。
证据总结与结论
总体而言，tDCS在神经肌肉疾病中的证据稀疏且异质性高。运动神经元病研究显示可行性和安全性，但缺乏有力的疼痛或疲劳改善证据；肌病中完全缺乏人体数据。高质量随机证据主要来自疼痛性糖尿病神经病变，支持tDCS对神经病理性疼痛的潜在镇痛作用，间接提示其可能适用于神经病变为主的神经肌肉疾病。
重复经颅磁刺激(rTMS)
机制
重复经颅磁刺激（rTMS）利用快速变化的磁场在皮层组织诱导电流，调节神经元兴奋性和突触可塑性。高频刺激（≥5 Hz）和间歇性θ爆发刺激通常增强皮层兴奋性，低频刺激（≤1 Hz）和连续性θ爆发刺激则抑制兴奋性。作用于初级运动皮层的rTMS被认为能激活下行抑制通路、调节丘脑皮层节律紊乱并恢复正常慢性疼痛相关的皮层重组，同时影响谷氨酸、GABA、内源性阿片和单胺系统。
病例证据与人体研究
运动神经元病
在ALS中，多数rTMS研究聚焦于疾病进展、皮层兴奋性和运动结局，而非症状导向的镇痛。一项早期双盲安慰剂对照研究显示连续θ爆发刺激可适度减缓ALS功能退，但疼痛不是主要结局。疲劳仅在少数研究中作为次要指标，结果不明确。目前没有已发表的rTMS在ALS中针对镇痛的试验。在SMA中，rTMS主要作为神经生理评估工具，尚无治疗性研究，仅有一项注册试验评估安全性和运动结局。
周围神经病
在其他神经病理性疼痛疾病中，高频运动皮层rTMS在随机对照试验中显示出显著镇痛效果，如糖尿病神经病变、卒中后疼痛和脊髓损伤相关疼痛，但缺乏在遗传性神经病中的直接证据。
遗传性肌病
在CMT和肌病为主的疾病中，尚无已发表的rTMS镇痛研究，rTMS仅在神经生理学调查中使用，无治疗意图。
证据总结与潜在适用性
rTMS在神经肌肉疾病中的证据有限且多为间接。在ALS中，小型对照研究显示安全性和对皮层兴奋性的适度影响，但疼痛极少作为主要结局。在SMA和肌病中，治疗性rTMS基本未探索。尽管如此，rTMS在神经病理性疼痛中的确切疗效与共享机制支持其作为生物学上合理但研究不足的干预手段。
迷走神经刺激(VNS)
机制
迷走神经刺激（VNS）通过调节传入和传出迷走通路，影响孤束核、蓝斑、中缝背核、丘脑和边缘系统等疼痛处理结构。VNS增强去甲肾上腺素和5-羟色胺神经传递，强化下行抑制通路，并通过胆碱能抗炎反射减少肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等促炎细胞因子释放。侵入性颈部VNS和非侵入性经皮耳廓VNS均能激活相似的中枢机制。
病例证据与人体研究
运动神经元病
在ALS中，没有已发表的随机或对照试验评估VNS对疼痛或疲劳的影响，仅有一些临床前研究和理论框架。在SMA中，没有已发表的人体研究或注册试验。
周围神经病
尽管缺乏遗传性疾病直接证据，小型初步研究显示经皮耳廓VNS在糖尿病周围神经病变中可适度减轻疼痛并改善自主神经指标，但一项研究未发现抗炎效应。结合颅神经刺激的探索性研究报告了重度糖尿病神经病变疼痛显著减轻，但缺乏对照。
遗传性肌病
在肌病为主的疾病中，没有VNS研究报告。
证据总结与潜在适用性
目前证据不支持VNS用于神经肌肉疾病的疼痛或疲劳管理。然而，神经炎症、自主神经失调和慢性疼痛之间的机制重叠提供了生物学合理性，未来可探索经皮VNS在特定人群中的安全性和有效性。
脊髓电刺激(SCS)
机制
脊髓电刺激（SCS）是一种侵入性技术，通过硬膜外电极向脊髓背柱施加电刺激。SCS激活大直径Aβ纤维，通过门控机制在背角水平抑制伤害性信号。现代SCS还可采用高频（10 kHz）、爆发式或闭环刺激，分别通过抑制背角过度兴奋或靶向疼痛的情感成分发挥作用。
病例证据与人体研究
运动神经元病
在ALS中，SCS证据极少，仅有个别病例报告显示难治性疼痛改善，但无对照研究。在SMA中，首次人体研究探索腰骶硬膜外刺激增强运动功能，可改善肌力、耐力和步态，但疼痛结局未系统评估。
周围神经病
在疼痛性糖尿病神经病变中，多项高质量随机对照试验证明10 kHz SCS联合常规治疗可使超过80%的患者疼痛显著减轻，效果长期维持。在CMT中，有病例报告显示SCS可长期控制严重神经病理性疼痛。SCS也支持用于神经根病和周围神经损伤。
遗传性肌病
在肌病为主的疾病中，无SCS研究。
证据总结与潜在适用性
SCS是与神经肌肉疾病重叠的神经病理性疼痛中证据最强的神经调控方式，尤其适用于疼痛性糖尿病神经病变。在运动神经元病和肌病中证据极少，目前应主要考虑用于神经病变为主且疼痛难治的患者。
背根神经节(DRG)刺激
机制
背根神经节（DRG）刺激是一种侵入性技术，将电极直接置于DRG，通过调节初级感觉神经元胞体的传入信号实现皮节特异性的疼痛控制，与传统SCS相比减少非目标区域刺激。其机制包括抑制损伤感觉神经元的异位放电、稳定过度兴奋的膜电位、调节钠钙通道活性并减轻背角中枢敏化。
病例证据与人体研究
运动神经元病
尚无研究在ALS或SMA中应用DRG刺激。
周围神经病
DRG刺激在复杂区域疼痛综合征、术后神经病理性疼痛和局灶性神经根病中显示显著且持续的疼痛缓解。在疼痛性糖尿病神经病变中，队列研究报告平均疼痛减轻超过60%，疗效与高频SCS相当。在CMT等遗传性神经病中，尚无特异性病例或试验。
遗传性肌病
肌病为主的疾病中无证据。
证据总结与潜在适用性
DRG刺激对局灶性神经病理性疼痛具有良好支持证据，但因缺乏遗传性神经肌肉疾病直接数据，目前仅适用于具有类似适应症的局灶性疼痛表型的患者。
周围神经刺激(PNS)
机制
周围神经刺激（PNS）通过刺激周围神经或其终末支调节伤害性传递，主要激活Aβ纤维抑制Aδ和C纤维活动，并减少损伤神经的异位放电。PNS还可诱导皮层躯体感觉图谱正常化和下行抑制通路调节。PNS包括临时经皮电极、完全植入系统以及非侵入性磁或经皮方式。
病例证据与人体研究
运动神经元病
在ALS中，PNS主要探索为膈神经起搏用于呼吸支持，随机试验显示无获益且有潜在风险，未涉及疼痛。在SMA中，仅有历史案例用于通气支持，无疼痛结局。
周围神经病
在疼痛性糖尿病神经病变中，最近随机对照试验显示磁刺激PNS可使超过70%的患者疼痛减轻至少50%，效果持续数月。在CMT中，有历史病例报告经皮神经刺激改善肌肉功能，但疼痛非主要结局。一项针对CMT1A的经皮电刺激镇痛随机试验已注册但结果待发表。PNS也支持用于创伤性神经损伤和局灶性神经病理性疼痛。
遗传性肌病
肌病为主的疾病中无系统研究。
证据总结与潜在适用性
PNS是局灶性神经病理性疼痛的有效干预，在糖尿病神经病变中的证据不断扩展。但在遗传性神经肌肉疾病中直接证据稀疏，目前应主要用于具有局灶性疼痛表型且符合PNS适应症的患者。
三叉神经刺激(TNS)
机制
三叉神经刺激（TNS）是一种非侵入性技术，通过经皮电刺激眶上神经和滑车上神经等三叉神经感觉分支。三叉神经传入投射至脑干三叉神经感觉核，并连接蓝斑、中脑导水管周围灰质、丘脑、前扣带皮层和岛叶等疼痛调制区域。TNS可调节单胺能神经传递、增强下行抑制并改变丘脑皮层兴奋性。
病例证据与人体研究
运动神经元病
在ALS和SMA中，没有已发表的TNS临床研究。
周围神经病和其他神经肌肉疾病
尽管缺乏神经肌肉疾病直接证据，TNS在偏头痛和丛集性头痛中显示出镇痛和预防效果。一项探索性观察研究结合耳廓迷走神经刺激与三叉神经刺激报告了糖尿病神经病变疼痛显著减轻，但由于无对照组且为多模式刺激，无法明确归因于TNS。在CMT等遗传性神经病中无独立试验。
遗传性肌病
肌病为主的疾病中无研究。
证据总结与潜在适用性
目前没有直接临床证据支持TNS用于神经肌肉疾病的疼痛或疲劳管理。但TNS在原发性头痛中的确切疗效提示其可影响中枢疼痛网络，因此具有生物学合理性但高度实验性。若开展研究，应从精心选择的神经肌肉人群中的小型可行性试验开始。
当前证据的局限性
当前证据提示神经调控可能是神经肌肉疾病疼痛和疲劳的有前景选项，尤其当症状反映神经病理性机制或皮层可塑性改变时。然而，文献多为探索性，以综述、病例观察、小型试点和早期可行性试验为主，缺乏强有力的疾病特异性随机对照研究。主要局限性包括缺少以疼痛为主要结局的随机和假刺激对照试验，尤其是在ALS中，研究多集中于安全性和运动功能。侵入性技术如SCS、DRG刺激和PNS在遗传性神经病变中的证据仅限于孤立病例，而支持数据多来自糖尿病神经病变或其他神经病理性疼痛疾病。此外，神经肌肉疾病本身的高度异质性使得研究难以直接比较，刺激参数和结局指标不一致，也缺乏标准化的疾病适用评估工具。
未来方向
未来研究应优先开展大规模、多中心、方法学严谨的试验，并进行更清晰的表型分层和疾病特异性的入选标准。基于神经病理性疼痛特征、皮层可塑性改变、神经生理学标志物和相关生物标志物的富集策略可能有助于识别最可能获益的患者。应评估神经调控与康复、药物治疗等结合的多模式路径，并采用针对神经肌肉人群标准的疼痛、疲劳和患者报告结局指标以增强可比性和临床转化。
结论
疼痛和疲劳是神经肌肉疾病中常未充分管理的重要问题。神经调控可能为特定患者提供有效选择，尤其是在常规药物疗效有限时。然而，现有证据仍具异质性、初步性且多基于小规模研究。目前，神经调控不能被视为神经肌肉疾病的标准治疗。需要更多随机对照试验、假刺激对照交叉研究、多中心前瞻性队列和详细描述的病例系列，以明确疗效、优化患者选择、标准化结局指标并确定神经调控在临床实践中的作用。
