林奇综合征相关尿路上皮癌：来自单中心队列的临床与分子发现

《Familial Cancer》：Lynch syndrome–associated urothelial carcinoma: clinical and molecular findings from a single-institution cohort

　　

林奇综合征相关尿路上皮癌（LS-UC）是一种罕见且特征不明的临床实体。尽管FGFR3改变在散发性尿路上皮癌中已有充分描述，但其在LS-UC中的患病率及临床意义仍不清楚。研究人员旨在对LS-UC进行全面的临床与分子表征。研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入经分子确诊携带错配修复（MMR）基因胚系致病变异的林奇综合征（LS）患者，且经组织学确认合并尿路上皮癌（UC）。收集了临床、病理、治疗及随访数据，并对可用肿瘤样本行靶向二代测序评估基因组改变，重点关注FGFR3突变。共识别27例LS-UC患者，上尿路受累占70%。多数肿瘤为早期，初始以局部治疗为主。中位随访92个月，48%患者复发，中位复发时间37个月；复发以局部为主，多采用追加手术或膀胱内治疗，末次随访无UC相关死亡。9例可行分子分析，67%可评估样本检出FGFR3突变，其中55%为复发性p.Arg248Cys热点；额外改变涉及TP53、SWI/SNF复合体基因及PIK3CA，且与FGFR3 p.Arg248Cys共现；未检出基因融合。该研究拓展了LS-UC有限的分子与临床证据，除确认FGFR3（尤其p.Arg248Cys）的复发性作用外，多基因谱分析丰富了该罕见人群的基因组认知，多中心协作对汇聚更大数据集及指导个体化治疗至关重要。

研究背景与立项依据

林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是由错配修复（mismatch repair，MMR）基因（主要为MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）胚系致病变异引起的常染色体显性遗传病，除结直肠与子宫内膜癌外，UC风险显著升高，较普通人群高22倍，MSH2携带者相对风险达3.6，发病年龄较散发性UC早10至15年，尿路上皮癌成为LS第三常见肠外肿瘤，以上尿路（upper urinary tract，UTUC）为主。散发性UC中FGFR3激活突变（如p.Ser249Cys）多见于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和低级别肿瘤，FGFR抑制剂erdafitinib已在FGFR改变晚期UC获FDA与EMA批准；但LS-UC从分子层面仍未被充分表征，亦无专门诊疗指南，患者常按散发性UC处理。近期Nikkola等大规模基因组研究虽补充了突变全景，但独立队列仍稀缺。为此，研究人员在《Familial Cancer》报道了本单中心回顾性队列，从临床与分子双视角刻画LS-UC，重点剖析FGFR3突变谱及可成药变异，以揭示治疗脆弱性并强调UC患者中基因检测的价值。

主要技术方法

研究回溯2005年1月至2025年1月某机构LS数据库，纳入经遗传学确诊LS且组织学确认UC的连续病例，共27例；从电子病历提取临床病理随访数据。分子分析方面，从15例FFPE组织中经显微切割富集肿瘤细胞，提取DNA/RNA，分别采用Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2（50基因热点）及应转诊肿瘤医师要求对3例加做Oncomine Comprehensive Assay Plus DNA panel（>500基因，含MMR基因）与相应RNA panel（检测融合），在Ion GeneStudio S5测序，Torrent Suite与Ion Reporter流程比对hg19、过滤胚系多态（MAF>10^?3剔除），仅将致病/可能致病体细胞变异用于判定，TMB按突变数/Mb计。

研究结果

患者人群：机构LS库1239人中筛得UC 27例（2.2%），男15女12；70%为上尿路（肾盂22%、输尿管30%、膀胱30%，5例多灶并发）。初治以手术为主（根性肾输尿管切除41%、TURBT 33%等），仅1例cN1先行卡铂+吉西他滨后avelumab维持。WHO 2004两级分级中低级别37%、高级别59%；AJCC第9版pT分期：pTa 41%、pT1 30%、pT2 3例、pT3 2例、pT4 1例，2例pN阳性。44%既往结肠腺癌、42%女性伴子宫内膜腺癌。

胚系致病变异（GPVs）：MSH2占63%（17/27），MSH6与MLH1各15%（4例），PMS2 7%（2例）。

分子分析：14例有标本、9例可评估；FGFR3突变6/9（67%），其中p.Arg248Cys 5/9（55%）——4例UTUC、1例膀胱，4高级别1低级别，2例淋巴结转移术后24月内复发；另见p.Glu368Lys（VUS）及p.Arg248Cys共p.Thr396Met/p.Leu760Ile（后两者VUS）。TP53、SWI/SNF（ARID1A、SMARCA4、SMARCB1各1）、PIK3CA各3/9（30%），且PIK3CA均与本FGFR3热点共现。3例扩面板者确认MSH2体系变异，TMB分别为17.94、34.26、18.03 mut/Mb（均>10阈值，TMB-high）。RNA测序未见FGFR3或其他融合。

临床结局：中位随访92月（4至310月），48%复发，中位至复发37月；70%为NMIBC复发（多行TURBT），15%输尿管复发，15%淋巴结复发（予顺铂+吉西他滨，后续avelumab或pembrolizumab）。末次随访无UC死亡，2例死于他因。

讨论部分总结

研究人员指出，本研究与Donahue及Nikkola等报道一致，重申LS-UC中FGFR3（尤p.Arg248Cys）高发性，该变异位于受体关键区、功能近似散发性p.Ser249Cys且已被erdafitinib关键试验纳入，具潜在药效意义。不同于散发性低级别倾向，本队列5例中4例为高级别，提示LS背景下FGFR3改变可能与高突变负荷或其他事件协同驱动高级别转化。MSH2胚系优势与前人吻合，MSI-H/dMMR本质令免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab组织 agnostic获批）具框架性适用，但本队列仅3例用ICI无法评估疗效；直肠癌dMMR新辅免疫保器官经验可启发布LS-UC局部病探索。Nectin-4在MSI-H UC可能高表达，enfortumab vedotin值得未来验证，但本队未测。复发近半且以局部为主、早诊早治特征明显。需承认局限：并非所有肿瘤行MMR-IHC/MSI验证，故“LS-UC”指发生于分子确诊LS个体的UC，而非每例均证MMR驱动；回顾性致监测 vs 症状发现不可析；单中心样本小，需多中心汇数据。

结论翻译

综上，本单中心研究为LS-UC有限证据增添临床与分子数据，支持FGFR3（尤其p.Arg248Cys热点）的复发性参与，并与较大基因组系列涌现的模式一致。鉴于LS-UC罕见及本队局部病为主，这些发现应视为描述性与假设生成性，为未来研究提供基础。