《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Aflibercept 8 mg for diabetic macular edema and neovascular age-related macular degeneration: an italian expert consensus paper
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目的：为在真实世界环境中使用阿柏西普（aflibercept）8 mg治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）提供共识性建议。
方法：开展了一项改良德尔菲（Delphi）研究，纳入来自意大利专科中心的眼科医生，以评估与阿柏西普8
目的：为在真实世界环境中使用阿柏西普（aflibercept）8 mg治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）提供共识性建议。
方法：开展了一项改良德尔菲（Delphi）研究，纳入来自意大利专科中心的眼科医生，以评估与阿柏西普8 mg在nAMD和DME中应用相关的陈述的共识程度。进行了两轮初始在线调查，随后进行了2次研讨会，以评估选定陈述的临床可行性，并识别在实践中采用这些陈述的行为驱动因素和障碍。共识定义为≥75%的同意（“强烈同意”或“部分同意”）。
结果：经过完善和讨论，就30项初始陈述达成了共识。其中，12项陈述在行为研讨会上进行了分析和讨论。陈述内容涵盖阿柏西普2 mg和8 mg的临床区分、阿柏西普初治患者的治疗启动、换用阿柏西普8 mg、阿柏西普8 mg的最佳维持方案以及安全性考虑。专家组共识认为，阿柏西普8 mg是nAMD或DME患者的一种可行治疗选择，可延长注射间隔，并可能改善治疗依从性，从而改善结局。专家们还讨论了意大利的实践考虑，并提供了基于证据的指导。
结论：专家们一致认为，阿柏西普8 mg是治疗nAMD和DME的一种选择，具有改善治疗依从性的潜力。尽管真实世界数据有限，专家们仍就阿柏西普8 mg治疗nAMD和DME的管理提供了指导。
糖尿病性黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是导致成人视力丧失和失明的主要原因，给患者、照护者和医疗系统带来沉重负担。全球nAMD患病率预计在2040年达2.88亿，DME在2045年将达2900万。抗血管内皮生长因子（VEGF）玻璃体内注射是标准治疗，但传统药物需每4至16周重复注射，高频次就医和注射导致依从性差、医疗资源消耗大，并对患者心理产生负面影响。为减轻治疗负担，高剂量制剂阿柏西普8 mg被开发出来，其摩尔剂量增加可延长VEGF抑制时间，在初始每月负荷注射后可将维持间隔延长至24周。基于CANDELA、PULSAR（nAMD）和PHOTON（DME）试验，阿柏西普8 mg获批，研究显示其疗效与阿柏西普2 mg相当，安全性相似。然而，真实世界中仍存在诸多未解决问题，如适用患者人群选择、最佳给药间隔优化、治疗转换策略以及通过光学相干断层扫描（OCT）和视力评估进行持续监测等。为此，意大利专家开展了改良德尔菲研究，旨在为阿柏西普8 mg治疗nAMD和DME提供实用指导。
研究人员采用改良德尔菲法，邀请来自意大利专科中心的17名眼科医生组成专家组，其中8名核心专家根据临床经验和文献起草初始陈述。第三方机构协助收集和分析调查数据。专家组通过两轮匿名在线投票（采用Likert量表，共识定义为≥75%同意）对陈述进行投票，未达成共识的陈述经修订后再次投票。随后举行两场研讨会，基于COM-B（能力、机会、动机-行为）模型和行为改变轮分析临床可行性及行为驱动因素和障碍。最终30项陈述全部达成共识，其中12项在行为研讨会上深入讨论。该共识的临床意义在于，阿柏西普8 mg可延长注射间隔，有望提高治疗依从性并改善预后；同时，研究也强调了行为因素对共识落地的影响，并提出了针对性解决策略。
研究结果部分包括以下内容：
**阿柏西普2 mg与8 mg的临床区分**：依据PULSAR和PHOTON两项关键试验，阿柏西普8 mg在3次初始每月注射后分别以每12周（Q12W）或每16周（Q16W）给药，第48周最佳矫正视力（BCVA）增益不劣于阿柏西普2 mg每8周（Q8W）方案，且96周疗效持续，安全性相当。超过40%接受8 mg的患者在第96周维持至少20周的给药间隔，证实8 mg可延长注射间隔而不影响疗效。
**阿柏西普初治患者负荷期后延长治疗间隔的标准**：PULSAR试验中约79%（Q12W组）和77%（Q16W组）的nAMD患者维持原定间隔至48周；PHOTON试验中DME患者维持12周间隔者达91%，维持16周间隔者达89%。因此专家推荐在负荷期后采用治疗-延长（T&E）策略，根据OCT显示的视网膜液体变化和视觉、解剖评估个体化调整间隔，初始间隔可考虑12周，适当患者可进一步延长。
**从阿柏西普2 mg转换为8 mg的原因和方式**：对于已应答或疾病稳定（定义为连续2–3次就诊无视网膜液体且视力稳定）的患者，转换可减少注射频率。若患者存在持续液体（连续3个月就诊有液体）或所需间隔短于8周，可转用8 mg，建议转换后先进行初始每月注射，再以8周维持直至疾病稳定。稳定患者转换时无需负荷剂量，可按原间隔单次给药后依据临床调整。
**从其他抗VEGF药物转换为8 mg的原因和方式**：依据英国皇家眼科医师学会指南，抗VEGF治疗负荷期后应答不佳（定义为OCT存在视网膜内或视网膜下液体、疾病活动特征，或视力改善≤5个字母）或出现耐药、过敏、快速耐受时，可换用阿柏西普8 mg。此外，对于难以依从现有治疗频率的患者，转换也有助于降低治疗负担。推荐转换后进行负荷注射，再以T&E策略调整维持间隔。
**DME患者从类固醇转换为8 mg的原因和方式**：对于玻璃体内类固醇治疗功能或解剖应答不佳，或出现类固醇相关不良反应的DME患者，阿柏西普8 mg是可行选择。PHOTON试验要求既往接受眼内类固醇者洗脱16周，但部分专家建议可立即换用。负荷期后初始采用Q12W方案，再通过T&E策略调整；若医疗机构随访能力受限，可考虑固定Q8W给药。
**维持期最佳治疗频率**：建议逐步延长至能维持疾病控制的最长间隔，理想为Q16W甚至Q24W，以减轻负担并提高长期依从性。OCT液体稳定性是调整间隔的主要依据。一项关于“视网膜内液体增加应缩短间隔，而视网膜下液体增加可暂缓调整”的陈述因分歧未获共识，后修订为：视网膜内液体增加属不良，但稳定的残余视网膜下液体（连续随访无明显波动，无其他活动性病变体征且视力稳定）可暂不改变治疗频率，但需密切监测。
**阿柏西普8 mg安全性考虑**：PULSAR和PHOTON试验显示8 mg与2 mg的严重眼部和系统性不良事件发生率相似，眼压（IOP）升高为短暂性。一项回顾性病例报告眼内炎症发生率为每次注射3.7%，且均为轻度。但FDA不良事件报告系统（FAERS）分析提示8 mg可能存在视网膜血管炎风险增加，尚不能确定因果关系。由于试验随访时间较短且入选标准严格，专家强调上市后监测和真实世界数据积累的重要性。
讨论部分指出，虽然真实世界数据有限，专家小组基于现有证据提供了意大利实践中的管理建议。行为分析显示，临床应用的障碍包括医疗专业人员对新疗法认知不足、组织或监管限制，以及缺乏信心。为此提出拓展教育、加强组织和技术支持（如远程监测或家庭OCT）以及促进经验分享等策略。研究结论为：专家一致认为阿柏西普8 mg是治疗nAMD和DME的有效选择，具有延长注射间隔、改善治疗依从性的潜力；尽管真实世界证据有限，当前共识为临床管理提供了循证指导。
