《Internal and Emergency Medicine》：Unsupervised machine learning with Cluster Analysis in patients with rheumatoid arthritis: insights in CV risk phenotypes from a multicentre Italian cohort
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类风湿关节炎（RA）患者面临升高的心血管（CV）风险，然而现有的10年风险估计工具常表现不佳。本研究评估无监督机器学习（uML）聚类能否识别具有不同主要心血管事件（MACE）发生率的RA患者表型，从而潜在改善风险分层。研究人员于2019年1月纳入符合2010
类风湿关节炎（RA）患者面临升高的心血管（CV）风险，然而现有的10年风险估计工具常表现不佳。本研究评估无监督机器学习（uML）聚类能否识别具有不同主要心血管事件（MACE）发生率的RA患者表型，从而潜在改善风险分层。研究人员于2019年1月纳入符合2010 ACR/EULAR分类标准且无既往CV事件的RA患者横断面多中心队列，并进行5年MACE发生随访。收集临床与人口学数据，包括传统CV风险因素及SCORE2估计值。采用混合数据因子分析（FAMD，主成分分析对混合数据类型的推广）在Python（3.9版）中使用Prince（0.7.1版）实施。排除缺失数据观测。自举特征值分布确定用于聚类的FAMD组分数量，随后基于Ward准则与欧氏距离进行主成分层次聚类。XGBoost模型评估特征重要性，ANOVA与卡方检验评价簇间差异。在951例RA患者（均值年龄61.8±10.5岁；81.1%女性；中位病程120个月）中，发生9例MACE（发生率：1.89/1000患者年）。浮现4个簇：簇1（高HAQ、类固醇使用、高胆固醇），簇2（低疾病活动度、BMI、糖尿病、高血压、SCORE2），簇3（以男性为主、病程<10年、csDMARDs；无MACE病例），以及簇4（较长病程、高血压、高甘油三酯、降脂药、TNFi；最高MACE发生率）。uML聚类识别出不同的RA表型，补充SCORE2以改善CV风险分层，并有助于识别MACE风险升高患者。
研究背景方面，类风湿关节炎（RA）患者全因死亡率高于普通人群，心血管疾病（CVD）是其首要死因，约占死亡数的40%。传统心血管（CV）风险因素不能完全解释RA中CVD的高发生率，慢性系统性炎症被认为是RA与CV风险升高之间的桥梁。现有如SCORE2等10年CV风险预测算法在推导人群外准确性下降，且未涵盖所有相关因素、忽略风险暴露时长，在RA人群中敏感性低、缺乏共识。虽人工智能（AI）与机器学习（ML）在普通人群CVD风险预测中展现潜力，但极少研究探索其在RA患者CV风险估计与表型分层中的作用，基于AI对RA按主要不良心血管事件（MACE）风险聚类尚未开展。为此，研究人员旨在应用无监督机器学习（uML）发现具有不同MACE频率的固有RA表型。该研究发表于《Internal and Emergency Medicine》。
关键技术方法上，研究人员构建基于意大利CORDIS研究组10个大学中心的951例无既往CV事件RA患者队列（2019年1月入组至2023年12月随访）。预处理后采用混合数据因子分析（FAMD）降维，以自举特征值定组件数；继而用Ward准则与欧氏距离做主成分层次聚类，肘部法选4簇；后以XGBoost（学习率0.1、最大树深6等标准超参）作事后特征重要性排序；并以ANOVA与卡方检验验证簇间差异显著性。
研究结果部分，在“患者与方法”中，研究人员定义MACE为急性冠脉综合征、缺血性卒中或外周动脉疾病，收集传统CV因素、SCORE2、RA特征（病程、DAS28-CRP、CDAI、HAQ、RF、ACPA）及治疗（cs/b/tsDMARDs、糖皮质激素），经Z-score标准化与删失缺失后建模。“结果”显示：951例中随访5年发生9例MACE（1.89/1000患者年）。FAMD与层次聚类得4簇——簇1（n=293，高女比例、高CDAI/HAQ/CRP、多糖皮质激素与JAKi、最高总胆固醇）；簇2（n=195，最年轻、非TNFi bDMARDs、最低BMI/糖尿病/高血压/SCORE2）；簇3（n=279，男为主、病程<10年、csDMARDs、无MACE）；簇4（n=184，年老、病程长、RF阳性、DAS28高、高血压糖尿病最多、甘油三酯高、降脂药与TNFi最多、SCORE2中位8.2%）。特征重要性中年龄、病程、甘油三酯、SCORE2最显著。MACE发生率簇4为7.61/1000患者年，簇1为1.37，簇2与簇3为0。
讨论部分指出，uML结合SCORE2可识别异质RA表型以补强风险分层。簇4汇聚传统与RA相关风险（老龄、长病程、高活动度、高收缩压/甘油三酯、TNFi/降脂药使用）致最高MACE；簇1以炎症/残疾/固醇类驱动脂质悖论；簇2/3因低传统与RA相关因素组合而零事件。性别、吸烟、糖皮质激素慢性使用、JAKi在簇1未伴高MACE等与既往ORAL Surveillance提示不完全一致，说明表型分层优于单因素评分。研究人员强调MACE频率不仅由传统因素决定，更与病程及疾病活动度相关。结论为：uML聚类揭示互补于SCORE2的RA-CV风险表型，簇4需强化监测，方法虽受特征选择与稳定性限制，但为精准预防提供路径。
