《International Journal of Clinical Oncology》：Clinical outcomes of near-infrared photoimmunotherapy according to immune checkpoint inhibitor timing and treatment sequence: a multicenter retrospective study
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背景：近红外光免疫治疗（NIR-PIT）是一种针对复发性或转移性头颈癌的新型局部治疗手段。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）的用药时机与治疗顺序的临床意义尚不明确。本研究探讨了其与NIR-PIT后临床结局之间的关联。
方法：这项多中心回顾性研究纳入了2021年1
背景：近红外光免疫治疗（NIR-PIT）是一种针对复发性或转移性头颈癌的新型局部治疗手段。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）的用药时机与治疗顺序的临床意义尚不明确。本研究探讨了其与NIR-PIT后临床结局之间的关联。
方法：这项多中心回顾性研究纳入了2021年1月至2026年3月期间接受初始NIR-PIT的44例患者（48个病灶）。主要分析根据既往ICI暴露情况比较结局。探索性分析根据治疗顺序和ICI给药时机评估结局。主要终点为局部控制。次要终点为客观缓解率和疾病控制率，总生存期（OS）作为探索性终点进行评估。
结果：中位局部控制持续时间为253天，其中既往ICI暴露组为174天，无既往ICI暴露组为342天（log-rank P = 0.031）。各组局部进展率分别为69.2%和37.1%（P = 0.059）。在45个可评估病灶中，客观缓解率和疾病控制率分别为60.0%和93.3%。中位总生存期为866天。探索性分析提示，不同治疗顺序和ICI用药时机的临床结局可能存在差异。
结论：既往ICI暴露与NIR-PIT后较差的局部控制相关。探索性分析提示，ICI用药时机和治疗顺序可能影响临床结局。在复发性或转移性头颈癌中整合NIR-PIT与ICI时，治疗顺序可能是重要的考量因素。
**论文解读：近红外光免疫治疗与免疫检查点抑制剂联合应用的治疗顺序优化——一项多中心回顾性研究**
**一、研究背景与目的**
头颈癌（head and neck cancer, HNC）的治疗通常采用多学科综合模式，包括手术、放疗和系统治疗。尽管治疗手段不断进步，仍有一部分患者会出现复发或转移，而复发性/转移性头颈癌的管理依旧是重大的临床挑战。近年来，针对该类患者的治疗选择日趋多样化，具体方案需根据既往治疗史和患者状况个体化制定。近红外光免疫治疗（near-infrared photoimmunotherapy, NIR-PIT）作为一种新型局部治疗手段，已在复发性/转移性头颈癌中显示出良好的局部疾病控制和症状缓解效果。然而，NIR-PIT后局部复发和远处进展并不少见，后续治疗的选择仍是重要的临床问题。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）广泛用于复发性或转移性头颈癌的治疗，尤其是鳞状细胞癌。近期研究表明，NIR-PIT可能诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）并调节肿瘤免疫微环境，这使得NIR-PIT与ICI的联合或序贯应用引起了越来越多的关注。然而，在真实世界临床实践中，NIR-PIT和ICI的给药时机并非同步，患者的治疗顺序存在显著差异。既往研究多聚焦于评估单一治疗手段的疗效或不同治疗间的简单比较，关于ICI使用时机、治疗顺序与临床结局之间的关系尚未被充分阐明，尤其是NIR-PIT后疾病进展前引入ICI的策略及其对局部控制和生存结局的影响，现有真实世界证据仍十分有限。因此，本研究主要探讨了NIR-PIT前既往ICI暴露与临床结局之间的关联，并进一步根据治疗顺序和ICI给药时机进行了探索性分析。
**二、研究方法与技术**
本研究为多中心回顾性观察研究，由冈山大学医院（Okayama University Hospital）作为协调中心，熊本大学医院（Kumamoto University Hospital）耳鼻咽喉头颈外科和日本红十字会姬路医院（Japanese Red Cross Society Himeji Hospital）耳鼻咽喉科共同参与。研究纳入了2021年1月至2026年3月期间接受初始NIR-PIT的复发性或转移性头颈癌患者，共44例患者的48个病灶。研究人员从各机构病历中回顾性收集患者特征、肿瘤相关因素、治疗细节、临床病程和结局数据。主要分析根据NIR-PIT前是否有ICI暴露史（既往ICI暴露）对患者进行分组比较。探索性分析根据治疗顺序和ICI给药时机将NIR-PIT治疗的病灶分为四组：G1（NIR-PIT前暴露于ICI）、G2（仅接受NIR-PIT）、G3（NIR-PIT后疾病进展前暴露于ICI）和G4（NIR-PIT后疾病进展后暴露于ICI）。主要终点为局部控制，定义为从初始NIR-PIT日期到确认局部进展日期的间隔。次要终点为基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。影像学评估由各参与机构的治疗研究者根据常规临床影像进行，未进行独立中心影像审查。统计分析采用Kaplan–Meier法、log-rank检验和单变量Cox比例风险模型。
**三、研究结果**
**1. 患者基线特征**：在44例患者（48个病灶）中，12例（27.3%）有既往ICI暴露，32例（72.7%）无既往ICI暴露。两组在年龄、性别、体能状态、原发肿瘤部位、远处转移情况或NIR-PIT治疗次数方面无显著差异。值得注意的是，既往ICI暴露组接受过西妥昔单抗治疗的比例（75.0%）显著高于无既往ICI暴露组（3.1%，P < 0.001），表明前者具有更复杂的治疗史和更重的预处理负担。中位随访时间为593天。
**2. 总体治疗结局**：在45个可评估病灶中，最佳总体缓解（BOR）为完全缓解（CR）13个、部分缓解（PR）14个、疾病稳定（SD）15个、疾病进展（PD）3个。ORR为60.0%，DCR为93.3%。中位OS为866天，6个月、12个月和24个月的OS率分别为83.5%、67.4%和55.9%。22个病灶（45.8%）出现局部进展，中位局部控制持续时间为253天，6个月和12个月局部控制率分别为63.8%和28.3%。
**3. 根据既往ICI暴露的治疗结局**：既往ICI暴露组的ORR为75.0%，无既往ICI暴露组为54.5%，两组差异无统计学意义。既往ICI暴露组的局部进展率为69.2%（9/13），无既往ICI暴露组为37.1%（13/35），尽管前者呈升高趋势，但差异未达统计学显著水平（P = 0.059）。Kaplan–Meier分析显示，既往ICI暴露组的中位局部控制持续时间显著较短（174天 vs. 342天，log-rank P = 0.031）。单变量Cox比例风险分析显示，既往ICI暴露倾向于与局部进展风险增加相关（HR = 2.38；95% CI, 1.00–5.70；P = 0.051）。
**4. 根据治疗顺序和ICI用药时机的探索性分析**：G1、G2、G3和G4组的ORR分别为75.0%、65.0%、40.0%和37.5%，DCR分别为91.7%、95.0%、100%和87.5%。局部进展率分别为69.2%、22.7%、40.0%和75.0%。结果表明，G1（NIR-PIT前ICI暴露）和G4（NIR-PIT后进展后ICI）显示出较差的局部控制，而G3（NIR-PIT后进展前ICI）尽管缓解率相对较低，但表现出持久的疾病稳定。
**四、讨论与结论**
本研究最重要的发现是，NIR-PIT前有ICI暴露史的患者局部控制较差。然而，这一发现并不必然意味着既往ICI治疗本身降低了NIR-PIT的疗效。既往ICI暴露组中包含了一部分尽管接受ICI治疗但仍有疾病进展的患者，这类肿瘤可能具有免疫治疗耐药性。因此，该组观察到的较差局部控制可能反映了具有更高治疗抵抗性的疾病的患者选择，而非既往ICI暴露本身的直接效应。从免疫学角度来看，在ICI治疗期间进展的肿瘤可能表现出免疫逃逸表型，其特征为T细胞功能障碍、免疫抑制性肿瘤微环境或获得性免疫逃逸机制。即使NIR-PIT诱导了肿瘤细胞破坏，随后的抗肿瘤免疫应答可能也无法被充分激活，从而导致局部复发或再生长。本研究的探索性分析还提示，NIR-PIT后疾病进展前接受ICI的患者（G3）表现出持久的疾病稳定，而进展后才接受ICI的患者（G4）局部控制较差。这提示NIR-PIT后免疫激活的早期阶段可能是一个关键的时间窗口，在此期间引入ICI可能更有效地增强抗肿瘤免疫。尽管本研究为探索性且样本量有限，但这些发现与早期引入ICI可能更好地利用NIR-PIT诱导的免疫激活的假说在生物学上一致。
本研究存在一些局限性。首先，研究为回顾性观察设计，存在选择偏倚和未测量混杂因素。其次，样本量有限，特别是在治疗顺序的探索性分析中，统计效力不足，无法进行可靠的多元分析。再次，未进行免疫学和肿瘤微环境分析，无法直接验证提出的生物学机制。此外，影像学评估由各参与机构的研究者进行，无独立中心审查，可能存在观察者间差异。尽管如此，本研究聚焦于真实世界中NIR-PIT与ICI实践的治疗顺序问题，具有重要的临床参考价值。
结论：既往ICI暴露与NIR-PIT后较差的局部控制相关。探索性分析提示，NIR-PIT与ICI的治疗顺序以及ICI给药时机可能与临床结局相关。这些发现表明，对于复发性或转移性头颈癌，在整合NIR-PIT和ICI的综合治疗策略中，治疗顺序是一个重要的考量因素。未来需要通过前瞻性研究和转化研究进一步验证这些发现的临床意义及其潜在的生物学机制。
