伴t(9;17)(q34;q23)相关N端截短NOTCH1激活的儿童T细胞淋巴母细胞淋巴瘤：一例病例报告

《International Journal of Hematology》：Pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma with t(9;17)(q34;q23)-associated N-terminally truncated NOTCH1 activation: a case report

　　

T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma, T-LBL）是一种侵袭性恶性肿瘤，占儿童非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）病例的20%。大多数T-LBL携带NOTCH1点突变或小插入缺失（indel），通常与良好预后相关。相比之下，涉及NOTCH1的结构性重排的临床影响仍知之甚少。研究人员描述了一例6岁男孩的T-LBL病例，携带由t(9;17)(q34;q23)易位产生的MIR142HG::NOTCH1融合，导致截短的、组成性激活的NOTCH1蛋白。该患者经历侵袭性病程，并在脐血移植后不久死亡。文献回顾提示，T-LBL中的9q34易位预后不良，并强调截短的NOTCH1是一个潜在的治疗靶点。

T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma, T-LBL）是一种起源于未成熟T细胞的侵袭性恶性肿瘤，约占儿童非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）的20%。NOTCH1基因的点突变或小片段插入缺失在T-LBL和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）中常见，通常与良好预后相关。然而，涉及NOTCH1的结构性染色体重排，如t(9;17)(q34;q23)易位，在T-LBL中罕见且其临床意义仍不清楚。既往虽有零星报道，但缺乏详细的遗传学特征描述，导致对此类患者的分子机制和预后认识不足。因此，研究人员通过一例携带t(9;17)(q34;q23)的儿童T-LBL病例，结合全基因组和转录组分析以及系统性文献回顾，旨在阐明该易位的分子后果及其临床意义。该研究发表于《International Journal of Hematology》。

该研究对一例6岁男性T-LBL患者的复发肿瘤样本进行了RNA测序（RNA sequencing, RNA-seq）和全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）。此外，还进行了Sanger测序验证断点，并通过全基因组测序数据进行拷贝数分析。在临床评估中，使用了增强CT、¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG-PET）、流式细胞术和染色体核型分析。文献综述方面，研究人员系统检索了已发表的T-LBL/T-ALL伴t(9;17)(q34;q23)的病例，共纳入4篇文章中的8名患者，加上本例共9名患者进行分析。

研究结果如下：

**病例特点与临床经过**：该6岁男孩因呼吸困难、反复咳嗽就诊，CT显示左胸腔和心包积液以及前纵隔肿块（12 cm），FDG-PET显示纵隔、胸膜、心包及多处淋巴结异常摄取。胸腔积液病理见核质比高的异型细胞，流式细胞术显示CD2、CD3、CD4和CD8阳性，CD79a和TdT阴性，染色体核型正常，诊断为III期T-LBL。诱导化疗后PET显示代谢完全缓解，但后续化疗期间纵隔再次出现FDG摄取，胸腔镜活检确诊复发，此时染色体核型显示46,XY,t(9;17)(q34;q23)。患者接受局部放疗（30.6 Gy）后肿瘤暂时缩小，但外周血出现原始细胞，对后续化疗无效，最终接受人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）相合无关供者脐血移植，预处理方案为美法仑（180 mg/m2）和全身照射（12 Gy）。虽然获得植入，但移植后第21天外周血再现原始细胞（12%），第26天PET证实疾病进展，最终于移植后第70天死亡。

**基因组分析**：RNA-seq和WGS证实存在t(9;17)(q34;q23)易位，导致9号染色体上NOTCH1内含子27与17号染色体上MIR142HG内含子1融合，形成MIR142HG::NOTCH1融合基因。RNA-seq显示NOTCH1外显子28–34（编码跨膜域和胞内域）的mRNA表达升高，而编码胞外域的外显子1–27表达低，提示产生缺乏胞外域的截短NOTCH1蛋白。融合转录本将MIR142HG外显子1（5'端）与NOTCH1外显子28（3'端）连接，翻译预计从NOTCH1外显子28内部甲硫氨酸（Met1727）起始，产生包含跨膜和胞内域的N端截短NOTCH1蛋白。WGS还发现10q23.31–q23.33的2.3-Mb半合子缺失，涵盖PTEN区域，同时保留等位基因上存在PTEN无义突变（c.388C>T, p.R130*，变异等位基因频率0.83），导致PTEN双等位基因失活。此外还检测到CDKN2A/B和IKZF2半合子缺失。

**文献综述**：系统检索共发现8例既往报道的T-LBL/T-ALL伴t(9;17)(q34;q23)患者（来自4篇文章），加上本例共9例，中位年龄10岁（范围5–15岁），其中5男4女，8例为III期T-LBL，1例为T-ALL。除1例仅报告了细胞遗传学结果外，其余8例中有7例死于原发疾病，表明该类患者预后极差。

讨论部分指出，MIR142HG::NOTCH1融合是新近报道的复发性融合，本例首次提供了其核型对应t(9;17)(q34;q23)，并证实了同时存在PTEN双等位基因失活。NOTCH1通常通过HES1抑制PTEN转录，PTEN缺失导致PI3K/AKT通路非依赖性激活，与组成性NOTCH1激活协同，可能解释该患者的侵袭性病程和难治性。此外，9q34易位可能通过启动子劫持机制驱动融合基因表达，因为MIR142HG在T细胞中高转录，且H3K27ac富集提示存在增强子活性。本研究局限性包括缺乏体外功能实验，以及文献综述中的病例未确认融合基因存在，但既往研究支持类似融合产生组成性激活NOTCH1的机制。

结论：本病例揭示了MIR142HG::NOTCH1融合基因在伴t(9;17)(q34;q23)异常的T-LBL中可能具有致癌作用。然而，需要更多研究来验证这些发现并阐明9q34易位在T-LBL中的意义。